По популярности
Противорвортные, от тошноты
58 препаратов
Тошнота и рвота (Т/Р) являются распространенными симптомами, которые могут возникать как хронические или рецидивирующие состояния, но во многих случаях они плохо поддаются лечению. Т/Р наблюдаются в различных клинических ситуациях, таких как послеоперационный период, и часто ассоциированы с применением химиотерапевтических препаратов или развиваются в результате заболевания или дисфункции ЖКТ, включая нарушения моторики. У некоторых пациентов с Т/Р не выявляют видимой причины. В то время как острые эпизоды Т/Р, связанные с конкретной причиной (например укачиванием), можно легко купировать, применяя таблетки от Т/Р, хронические Т/Р, либо связанные с таким заболеванием, как гастропарез, либо как функциональные расстройства, с трудом поддаются лечению и значительно снижают качество жизни (Heckroth M., 2021).
Краткий обзор патофизиологии Т/Р
Т/Р могут возникать одновременно или независимо друг от друга, что может быть связано с различными патофизиологическими механизмами. Центральный отдел, регулирующий развитие рвотного рефлекса, получил название рвотного центра. Это не отдельная анатомическая область, а скорее функциональная зона или область генерации сигналов в головном мозге, включающая ретикулярную формацию и ядро одиночного пути. В ранних медицинских руководствах Т/Р считались континуумом одного и того же патофизиологического механизма, вызываемого сходными стимулами и вовлекающими одни и те же нервные цепи, но различной интенсивности и/или продолжительности. Однако эти два симптома могут возникать независимо друг от друга (Heckroth M., 2021).
Т/Р как побочный эффект химиотерапии
Т/Р, вызванные химиотерапией (ТРВХ), являются изнурительными побочными эффектами, возникновение которых обусловливают препараты, применяемые для лечения пациентов с онкопатологией, которые отмечают у 40% больных. Т/Р являются наиболее опасными, а также наиболее распространенными побочными эффектами среди пациентов, проходящих химиотерапию. Несмотря на разработку новых противорвотных препаратов, ТРВХ остается проблемой для многих больных. Существует четыре уровня эметогенных лекарственных средств, классифицированных по риску возникновения ТРВХ: минимальный (<10%), низкий (10–30%), умеренный (30–90%) и высокий (>90%). В настоящее время нет четкого объяснения того, почему одни агенты более эметогенны, чем другие. Следует отметить, что чаще схемы стратифицируются по эметогенности, а не по отдельным препаратам. Например, высокоэметогенные схемы химиотерапии обычно включают цисплатин, кармустин, циклофосфамид в дозах более 1500 г/м2 и т.д. Схемы умеренно эметогенной химиотерапии более вариабельны, но могут включать карбоплатин, доксорубицин, иринотекан, оксалиплатин и циклофосфамид. Противорвотные препараты для детей аналогичны таковым для взрослых, однако отличаются дозы и режим введения. У детей в возрасте 6 мес и старше, получающих высокоэметогенные схемы химиотерапии, острую ТРВХ лечат апрепитантом и паносетроном. Профилактика ТРВХ у детей аналогична таковой у взрослых — первичная профилактика острой или хронической ТРВХ препаратами из группы антагонистов рецепторов 5НТ3 и кортикостероидами. В систематическом обзоре, в котором оценивали применение кортикостероидов в педиатрии, не смогли определить преимущества применения дексаметазона в составе схемы антиэметической терапии из-за неоднородности существующих исследований (Gupta K., 2021).
Послеоперационная Т/Р
Послеоперационная Т/Р являются частыми побочными эффектами анестезии и хирургического вмешательства. Эти симптомы бывают разной интенсивности и проявляются у 80% пациентов. В систематическом обзоре с сетевым метаанализом изучали эффективность и безопасность препаратов для профилактики послеоперационной Т/Р с акцентом на послеоперационную рвоту у взрослых после общей анестезии. Он включал 585 рандомизированных контролируемых исследований с участием 97 516 человек. В общей сложности было изучено 44 противорвотных препарата, относящихся к 6 различным классам веществ (антагонисты рецепторов 5-HT3, антагонисты рецепторов D2, антагонисты рецепторов NK1, кортикостероиды, антигистаминные и антихолинергические средства), и 51 комбинацию лекарственных средств. Доказательства с высоким уровнем достоверности показали, что 5 препаратов (апрепитант, рамосетрон, гранисетрон, дексаметазон и ондансетрон) способствовали снижению частоты рвоты, а доказательства со средним уровнем достоверности указывали на то, что еще два монопрепарата (фосапрепитант и дроперидол), вероятно, способствовали снижению частоты рвоты по сравнению с плацебо. По данным метаанализа другие лекарственные средства (казопитант, трописетрон, амисульприд, палоносетрон, галоперидол, метоклопрамид, ролапитант, дименгидринат и скополамин) менее эффективны (Weibel S., 2020). Учитывая особенности послеоперационного периода (дезориентация после наркоза, невозможность приема препаратов внутрь после операций на ЖКТ), противорвотные препараты применяются в форме раствора для парентерального (в/м, в/в) введения.
Т/Р беременных
Более чем у 50% беременных развиваются Т/Р, которые обычно начинаются к 4-й неделе беременности и регрессируют к 16-й неделе. Причина Т/Р во время беременности неизвестна, но может быть связана с повышением концентрации хорионического гонадотропина человека. У 1 из 200 женщин состояние прогрессирует до гиперемезиса беременных, который характеризуется длительной и тяжелой Т/Р, обезвоживанием и уменьшением массы тела.
При Т/Р на ранних сроках беременности применяют такие методы лечения:
- имбирь может уменьшить Т/Р во время беременности по сравнению с плацебо, хотя в исследованиях использовались разные препараты имбиря и сообщалось о различных результатах;
- пиридоксин может быть более эффективным, чем плацебо, в снижении интенсивности тошноты, но нет доказательств относительно влияния на частоту рвоты. Пиридоксин может быть таким же эффективным, как имбирь, в уменьшении Т/Р, хотя доказательства этого ограничены;
- акупрессура (иглоукалывание) может быть более эффективной, чем имитация акупрессуры, для снижения частоты и интенсивности Т/Р (Festin , 2014).
Гиперемезис беременных (hyperemesis gravidarum) остается болезнью, диагностирование которой основано на клинической оценке и, к сожалению, не на строгих, четко определенных диагностических критериях. В США гиперемезис беременных является наиболее частой причиной госпитализации в первой половине беременности и уступает только преждевременным родам по госпитализации во время беременности в целом. Гиперемезис отмечают у около 0,3–3% беременных, и этот процент варьирует в зависимости от различных диагностических критериев и этнических различий в исследуемых популяциях. Вариабельность клинического определения усложняет проведение метаанализа доступных исследований, и в настоящее время гиперемезис беременных не имеет четко установленной этиологии. Основная часть доступных исследований в этой области сосредоточена на терапевтических вариантах и изучении нескольких препаратов первой линии, включая ондансетрон и метоклопрамид, которые, по-видимому, демонстрируют аналогичную эффективность и безопасность. Исследования по терапии рефрактерного гиперемезиса беременных немногочисленны, что указывает на возможности для дальнейших исследований в этой области. Метоклопрамид является основным препаратом современной терапии при гиперемезисе беременных. С 1990-х годов метоклопрамид применяется для лечения пациенток с данной патологией. Однако его применение в США сократилось, когда по результатам шведского исследования были опубликованы сообщения о вероятной взаимосвязи его приема с возникновением пороков сердца у плода. Дальнейший анализ, включавший большую когорту из более чем 7000 пациентов, не показал значимой связи между применением метоклопрамида и пороками развития плода. В последние годы метоклопрамид снова становится наиболее назначаемым препаратом для первичного лечения пациенток с гиперемезисом беременных (London V., 2017).
Противорвотные препараты: фармакологическая характеристика
Антагонисты дофаминовых рецепторов (АДР)
Ингибирование дофаминергических рецепторов D2 в постсинаптической области подавляет рвоту. Однако фактическое происхождение дофамина, необходимого для стимуляции этих рецепторов, остается неизвестным. Большая часть клинически используемых АДР не обладают селективностью в отношении рецепторов (Mitchelson F., 1992). Подавляющее большинство АДР проникают через гематоэнцефалический барьер и могут блокировать другие дофаминергические пути в головном мозге, вызывая экстрапирамидные симптомы, такие как акатизия, тремор, дискинезия и лекарственный паркинсонизм. Они также могут вызывать гиперпролактинемию. Доступные АДР с прокинетическим действием включают метоклопрамид и домперидон (Heckroth M., 2021).
Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D2-рецепторов, который, помимо действия в качестве противорвотного средства, также стимулирует 5HT4-рецепторы и перистальтику желудка. Было показано, что дофамин снижает давление в нижнем пищеводном сфинктере и гастродуоденальную моторику. Блокируя эти действия дофамина, метоклопрамид повышает давление в нижнем пищеводном сфинктере и координирует антродуоденальную моторику. Кроме того, он также проявляет некоторый антагонизм к рецепторам 5HT3. Таким образом, клинический эффект обусловлен сочетанием противорвотного и стимулирующего действия (Heckroth M., 2021).
Основной побочный эффект метоклопрамида связан с его экстрапирамидными эффектами, которые включают дискинезию, дистонию, судороги, артериальную гипертензию, тремор и позднюю дискинезию. В 2009 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) сообщило о риске развития экстрапирамидных расстройств при применении метоклопрамида. Было установлено, что вероятность возникновения этого осложнения выше у пациентов, которые принимали метоклопрамид более 3 мес. Хотя метоклопрамид остается единственным препаратом, одобренным для лечения пациентов с острым и рецидивирующим диабетическим гастропарезом, FDA рекомендовало не применять его дольше 12 нед во всех случаях (Valenzuela J.E., 1984).
Домперидон по своим характеристикам подобен метоклопрамиду — обладает как центральным противорвотным, так и желудочным прокинетическим действием. Однако в отличие от метоклопрамида он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и практически лишен экстрапирамидных побочных эффектов. Он также не стимулирует рецептор 5HT4. Впервые домперидон стали применять в практике в 1978 г. В 1980-х годах было опубликовано несколько сообщений о случаях удлинения интервала Q-T и неблагоприятных сердечных событий (остановка сердца/внезапный летальный исход) после парентерального введения высоких доз домперидона для профилактики Т/Р у пациентов, получающих химиотерапию (Bruera E., 1986). Домперидон также может вызывать гиперпролактинемию, которая может привести к гинекомастии, болезненности молочных желез и нарушениям менструального цикла (Heckroth M., 2021).
Антагонисты рецепторов 5-HT3
Открытие в 1980-х годах первого антагониста 5HT3, ондансетрона, дало начало новой эре в лечении больных с ТРВХ. Побочные эффекты высокоэметогенных химиотерапевтических средств, таких как цисплатин, которые ранее плохо поддавались купированию доступными противорвотными препаратами, такими как АДР, стали значительно регрессировать при применении ондансетрона. Фактически, антагонисты рецепторов 5HT3 остаются основой терапии при ТРВХ в сочетании с кортикостероидами.
Группа антагонистов рецепторов 5-HT3 представлена такими препаратами, как ондансетрон, трописетрон и эмесетрон.
Более 80% запасов 5-гидрокситриптамина (5НТ, также известного как серотонин) в организме находится в ЖКТ, преимущественно в энтерохромаффинных клетках. Различные раздражители (токсины, химические вещества, повышение внутрибрюшного давления) вызывают высвобождение 5НТ из энтерохромаффинных клеток, которые затем воздействуют на рецепторы 5НТ3, выявленные на окончаниях блуждающего нерва и в рвотном центре.
Все антагонисты рецепторов 5-HT3 обладают сходными механизмами действия, но различаются по своей химической структуре. Все они метаболизируются в печени через систему CYP 2D6. Поскольку система CYP 2D6 проявляет генетический полиморфизм, у отдельных пациентов может проявляться различная реакция на эти препараты (Kaiser R., 2002).
Антагонисты 5HT3 были связаны с удлинением интервала Q-T на ЭКГ. В одном исследовании было отмечено, что ондансетрон вызывает удлинение интервала Q-T. В другом исследовании, несмотря на то что медиана интервала Q-T была выше после введения палоносетрона по сравнению с исходным уровнем, разница не была статистически значимой (Heckroth M., 2021).
Препараты мяты перечной
К противорвотным лекарственным средствам также относятся различные фитотерапевтические препараты на основе мяты перечной, как в форме лекарственного растительного сырья (листья растения) для приготовления настоя, так и в форме спиртовой настойки или таблеток, содержащих экстракт мяты. Чай из мяты перечной эффективен при тошноте и не вызывает каких-либо побочных эффектов, поэтому его можно применять для симптоматического лечения пациентов с различными заболеваниями и состояниями (Фармацевтична енциклопедія), если Т/Р не связана с интоксикацией или соматической патологией. Важно понимать, что противорвотные препараты нежелательно применять при отравлении, поскольку рвота является защитным рефлексом. В этом случае следует отдавать предпочтение сорбентам или промыванию желудка.
