ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Клопидогрел — это пролекарство, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под воздействием ферментов цитохрома P450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y₁₂-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются измененными в течение всего периода их жизни (который составляет 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется под воздействием ферментов цитохрома P450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточно подавление агрегации тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет 40–60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в ходе 5 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 88 000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A — сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Инфаркт миокарда, инсульт, произошедшие недавно, или выявленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE были включены 19 185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 мес назад) или диагностированное заболевание периферических артерий. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением на протяжении 1–3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогрела и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7% [95% ДИ: 0,2–16,4]; p=0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0–20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелом (5,8%) и АСК (6%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p=0,003) наблюдался у пациентов с заболеванием периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который достоверно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: –5,7–18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогрела по многочисленным показателям было меньше, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР=–4%; ДИ: –22,5–11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для больных с различными заболеваниями или разница была случайной.
Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента S–T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I, или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. ОСР составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% — при консервативном лечении, 29% — при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% — при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК, больше не повышался, а риск возникновения кровотечения оставался (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеинових рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%).
Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.
Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.
Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β-адренорецепторов и ингибиторы АПФ. Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки).
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента S–T оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.
В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента S–T и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости — гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические — 68,7%, фибринонеспецифические — 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.
Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрел и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.
Двухфакторный дизайн исследования COMМIT включал 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например подъем или депрессия сегмента S–T или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.
Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч.
Фибрилляция предсердий (ФП). В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с ФП, которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение.
Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК.
Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут+АСК (n=3772) с плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.
Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст старше 75 лет или возраст 55–74 лет и/или сахарный диабет, потребность в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный инфаркт миокарда, или документально подтверждена ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной АГ; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6).
К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная язва ЖКТ в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50·10⁹/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ.
73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падению или травмы головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения у 26% пациентов, решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.
Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте старше 75 лет. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины.
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо+АСК (ОСР на 11,1%, 95% ДИ 2,4–19,1%; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо+АСК (ОСР на 28,4%; 95% ДИ 16,8–38,3%, р=0,00001).
Дети. В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимымо с таковым у взрослых, получавших Плавикс в дозе 75 мг/сут.
В ходе рандомизованного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (1–23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся.
В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленнный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.
Фармакокинетика.
Всасывание. После приема однократной и многократных доз 75 мг клопидогрел быстро всасывается. C_max в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют 2 основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP 2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP 1A2, CYP 2B6 и CYP 3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
Показатель C_max для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, который отмечается после 4-дневного приема поддерживающей дозы 75 мг. С_max достигается через 30–60 мин после приема препарата.
Выведение. Через 120 ч после приема внутрь меченого 14C-клопидогрела у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и около 46% — с калом. После приема разовой дозы 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет около 6 ч. T_½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного приема препарата.
Фармакогенетика. CYP 2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP 2C19.
Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функционирующий метаболизм, у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет 2 нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP 2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP 2C19.
В ходе перекрестного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующие определенному типу метаболизма CYP 2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг/сут, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг/сут. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (5-й день) по сравнению с ПАТ 39% (24 часа) и 58% (5-йдень) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов со сниженным метаболизмом применялся режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составляли 32% (24 ч) и 61% (5-й день) и были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателей в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP 2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Аналогично результатам, приведенным выше, метаанализ 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, показал, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28% у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72% — у пациентов со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 и 21,4% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.
Влияние генотипа CYP 2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, с такими результатами генотипирования: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-ТИМI 28 (n=227), TRITON-T1MI 38 (n=1477), и ACTIVE-A (n=601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортных исследований.
В ходе анализа TRITON TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированной группе, которая состояла из пациентов с промежуточным и сниженным метаболизмом, отмечали значительно более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем у пациентов с интенсивным метаболизмом.
В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с таковой у пациентов с интенсивным метаболизмом.
Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма.
Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.
Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не исследовалась у нижеприведенных особых категорий пациентов.
Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлиненным почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP 2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP 2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.
Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые приводили к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз превышающей концентрации, которые отмечаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не отмечалось.
При введении высоких доз клопидогрела крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивные поражения желудка и/или рвота).
При введении клопидогрела мышам в течение 78 нед и крысам в течение 104 нед в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, отмечаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.
Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили ни одного генотоксического действия препарата.
Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелом доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 мес после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
с острым коронарным синдромом;
с острым коронарным синдромом без подъема сегмента S–T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с АСК;
с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента S–T, в комбинации с АСК (пациенты, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при ФП. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ФП, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению АВК и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.
Для получения дополнительной информации смотрите ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые и пациенты пожилого возраста. Лечение клопидогрелом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента S–T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (АСК в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента S–T клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК в течение периода более 4 нед при этом заболевании не изучалась.
Пациентам с ФП клопидогрел применяют в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг/сут) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
В случае пропуска дозы:

если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 ч, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
если прошло более 12 ч, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к клопидогрелу или другим компонентам препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

краткое описание профиля безопасности.
Безопасность применения клопидогрела исследована у более чем 44 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них у более чем 12 000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описанные ниже. В ходе исследования CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг/сут в целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола или расы больных.
Кроме данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.
Кровотечение было распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период, в течение которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.
В ходе исследования CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК.
В ходе исследования CURE не наблюдалось повышение частоты возникновения крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аорто-коронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6% в группе клопидогрел+АСК и 6,3% в группе плацебо+АСК.
В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел+АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо+АСК. Частота возникновения сильного кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, которые определялись по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.
В ходе исследования COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и подобной.
В ходе исследования ACTIVE-А частота возникновения крупных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел+АСК по сравнению с такой в группе, получавшей плацебо+АСК (6,7 против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогрел+АСК, 3,5% в группе плацебо+АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогрел+АСК и 0,7% в группе плацебо+АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 и 0,6% соответственно).
Список побочных реакций представлен в виде таблицы.
Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

Система «Орган-класс»	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко, частота неизвестна*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия	Нейтропения, включая тяжелую нейтропению	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А
Нарушения со стороны иммунной системы				Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)*
Психические нарушения				Галлюцинации, спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы		Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение		Изменение вкуса
Нарушения со стороны органа зрения		Кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальный, окулярный, ретинальный)
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта			Вертиго
Со стороны сосудов	Гематома			Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение			Кровотечения в респираторных путях (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония
Нарушения со стороны ЖКТ	Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальное кровоизлияние	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы				Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Образование кровоподтеков	Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), ангионевротический отек, макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, красный плоский лишай
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Гинекомастия
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани				Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие нарушения и реакции в месте введения	Кровотечение в месте инъекции			Лихорадка
Изменения при лабораторных исследованиях		Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов

*Информация по клопидогрелу с частотой «частота неизвестна».
Сообщение о подозреваемых побочные реакции.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза.
Недавно перенесенный ишемический инсульт. В связи с недостаточностью данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии долен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела должно быть прекращено.
CYP 2C19
Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект при применении в рекомендованных дозах клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP 2C19 пациента.
Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, перечень ингибиторов CYP 2C19 приведен в разделе Фармакокинетика).
Субстраты фермента CYP 2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP 2C8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таких как клопидогрел, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.
Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Вспомогательные вещества. Каждая таблетка Плавикс содержит 12 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Каждая таблетка Плавикс содержит 13,2 мг масла касторового гидрогенизированного, которое может вызвать нарушение функции желудка и диарею.
Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат беременным (меры предосторожности).
Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. Исследования на животных показали, что он проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения Плавикс кормление грудью следует прекратить.
Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено отрицательного влияния клопидогрела на фертильность.
Дети. Клопидогрел не следует применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку исследования эффективности препарата не проводились (см. Фармакодинамика).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Ввиду потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелом требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
АСК. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение 1 сут не вызывало значительного увеличения времени кровотечения вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Несмотря на это, клопидогрел и АСК применяли одновременно в течение до 1 года (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалась коррекция дозы гепарина, также он не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
ИОЗС. ИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, поэтому одновременное применение ИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.
Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP 2C19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К препаратам, подавляющим активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12 ч между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается аналогичное взаимодействие клопидогрела и эзомепразола.
По результатам обсервационного и клинического исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.
При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита в плазме крови снизилась на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.
Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н₂-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP 2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP 2C8. Было показано, что клопидогрел повышает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что это повышение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP 2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск повышения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP 2C8 (например репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GP IIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при передозировке клопидогрела может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке.

Плавикс аналоги

Аналоги по действующему веществу