ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Витамин D₃ — активный антирахитический фактор. Важнейшей функцией витамина D является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, способствующих правильной минерализации и росту скелета.
Витамин D₃ — это естественная форма витамина D, которая образуется у животных и людей. По сравнению с витамином D₂ его активность выше на 25%.
Витамин D необходим для функционирования паращитовидной железы, кишечника, почек и костной системы. Играет важную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, транспорте минеральных солей и процессе кальцификации костей, регулирует выделение кальция и фосфатов почками. Концентрация ионов кальция имеет значение для нормального течения целого ряда важных биохимических процессов; они играют важную роль в поддержании тонуса скелетных мышц, участвуют в проведении нервного возбуждения, принимают участие в процессе свертывания крови. Витамин D₃ необходим для нормального функционирования иммунной системы, влияющей на производство лимфокинов.
Дефицит витамина D₃ в пище, снижение его всасывания, дефицит кальция, а также отсутствие достаточной инсоляции в период интенсивного роста ребенка приводят к развитию рахита у детей раннего возраста и нарушению образования зубной эмали, у взрослых — к остеомаляции, в период беременности и кормления грудью — к появлению симптомов тетании.
Женщины в период менопаузы с признаками остеопороза в связи с гормональными нарушениями должны получать достаточную дозу витамина D₃.
Фармакокинетика
Всасывание. Водный р-р витамина D₃ лучше всасывается, чем масляный. У недоношенных детей отмечают недостаточное образование и поступление желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных р-ров.
После перорального применения колекальциферол абсорбируется в тонком кишечнике.
Распределение. Проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко.
Метаболизм. Метаболизируется в печени и почках, трансформируясь в активный метаболит — кальцитриол, который, соединяясь с белком-носителем, транспортируется в органы-мишени (кишечник, кости, почки). T_½ из плазмы крови составляет до нескольких суток и может быть более продолжительным в случае нарушения функции почек. Выводится с мочой и калом.
Через 6 ч после приема препарата витамин D₃ уже принимает участие в регуляции обмена фосфора и кальция в организме. После приема витамина D₃ через 48 ч отмечают значительное повышение уровня колекальциферола в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика рахита у детей;
профилактика дефицита витамина D у пациентов, относящихся к группам высокого риска, при мальабсорбции (хронические заболевания тонкого кишечника, билиарный цирроз печени, состояние после резекции желудка и/или кишечника);
лечение рахита и остеомаляции;
поддерживающее лечение остеопороза.

ПРИМЕНЕНИЕ:

применяют перорально. Одна капля содержит 500 МЕ витамина D₃. Чтобы точно отмерить дозу препарата, следует при этом держать флакон под углом 45°.
Обычная доза с целью профилактики рахита у доношенных детей в возрасте от 4 нед до 1 года при правильном уходе и достаточном пребывании под воздействием солнечных лучей — 1 капля в сутки (500 МЕ витамина D в сутки), у недоношенных — 1000 МЕ витамина D в сутки. Солнечным летом можно ограничить дозу до 500 МЕ (1 капля в сутки). На протяжении 2–3-го года жизни может возникнуть необходимость в дальнейшем назначении витамина D, особенно в зимний период.
Детям грудного возраста капли дают с ложкой молока или каши. Добавлять капли в бутылочку или в тарелку не рекомендуется, поскольку при этом нельзя гарантировать приема всей дозы. Дети старшего возраста и взрослые принимают Аквадетрим Витамин D₃ с ложкой жидкости.
Продолжительность приема определяется врачом.
При лечении рахита и остеомаляции доза составляет 2–10 капель в сутки (1000–5000 МЕ витамина D в сутки). Продолжительность лечения — 1 год.
При поддерживающей терапии остеопороза доза составляет 2–6 капель в сутки (1000–3000 МЕ витамина D в сутки).
Профилактика дефицита витамина D у пациентов, относящихся к группам высокого риска — 1–2 капли в сутки (500–1000 МЕ витамина D в сутки).
Профилактика мальабсорбции — 6–10 капель в сутки (3000–5000 МЕ витамина D в сутки).
При применении доз свыше 1000 МЕ витамина D в сутки, а также при беспрерывном приеме препарата нужно контролировать уровень кальция в плазме крови.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к компонентам препарата, гипервитаминоз D, гиперкальциемия, гиперкальциурия, мочекаменная болезнь, саркоидоз, почечная недостаточность, нефролитиаз. Не применяют у детей в возрасте до 4 нед ввиду возможного возникновения повышенной чувствительности к бензиловому спирту.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

как правило, не возникают при применении препарата в рекомендуемых дозах.
В случае индивидуальной повышенной чувствительности к витамину D₃, что отмечается редко, может проявиться гипервитаминоз D.
Со стороны ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, запор, сухость во рту.
Со стороны ЦНС: головная боль, нарушение психики, депрессия.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня кальция в крови и/или в моче, мочекаменная болезнь и кальцификация тканей, полиурия.
Со стороны кожи: аллергические реакции, в том числе крапивница, кожная сыпь, зуд.
Со стороны опорно-двигательной системы: боль в мышцах и суставах.
Другие эффекты: уменьшение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

индивидуальное обеспечение определенной потребности должно учитывать все возможные источники поступления этого витамина.
Достаточно высокие дозы Аквадетрим Витамин D₃, что применяются длительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.
Определение суточной потребности ребенка в витамине D и способ его применения нужно устанавливать индивидуально и каждый раз подвергать верификации во время периодических исследований, особенно в первые месяцы жизни.
С осторожностью применяют у иммобилизированных больных, которые принимают тиазидные диуретики, гликозиды наперстянки, а также у пациентов с нефролитиазом, заболеваниями сердца.
Не применяют одновременно с Аквадетрим Витамин D₃ высокие дозы кальция.
Во время приема препарата рекомендуется контролировать уровень кальция, фосфатов и глюкозы в плазме крови и моче.
Применение в период беременности и кормления грудью. Хроническая передозировка (гиперкальциемия, трансплацентарное проникновение метаболитов витамина D₃ в плод), возникающая при продолжительном приеме витамина D₃ в дозах, которые превышают рекомендуемые, может вызвать дефекты физического развития плода, а также стеноз аорты.
Витамин D проникает в грудное молоко, поэтому в период кормления грудью препарат нужно применять лишь по назначению врача.
Дети. Применяют у детей с 4-недельного возраста.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет сообщений. Однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противоэпилептические средства, рифампицин, неомицин, колестирамин, жидкий парафин снижают резорбцию препарата Аквадетрим Витамин D₃.
При одновременном применении с тиазидными диуретиками повышается риск развития гиперкальциемии.
Сочетанное применение с сердечными гликозидами повышает их токсичное действие (растет риск развития нарушений ритма сердца).
Кетоконазол может снижать биосинтез и катаболизм 1,25(ОН)₂-колекальциферола.
Одновременное назначение витамина D₃ с метаболитами или аналогами витамина D возможно лишь в порядке исключения и только при контроле уровня кальция в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

токсичные симптомы в результате острого отравления проявляются редко, чаще — у новорожденных и детей после передозировки, после применения 100 000 МЕ или больше витамина D в сутки.
Признаки передозировки: слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, запор, беспокойство, жажда, полиурия, гиперацидность желудка, диарея, кишечная колика. Возможны потоотделение, головокружение, аритмия.
Частые симптомы: боль в мышцах и суставах, головная боль, депрессия, нарушение психики, атаксия, ступор и прогрессирующее уменьшение массы тела. Развивается нарушение функции почек с альбуминурией, эритроцитурией и полиурией, повышенной потерей калия, гипостенурией, никтурией и повышением АД.
В тяжелых случаях может появиться помутнение роговицы, реже — отек сосочка зрительного нерва, воспаление радужной оболочки вплоть до развития катаракты.
Могут образоваться конкременты в почках, известкование в почках, мягких тканях, таких как кровеносные сосуды, сердце, легкие и кожа.
Редко развивается холестатическая желтуха.
Лечение: отмена препарата, постельный режим, диета с низким содержимым кальция, употребление большого количества жидкости, применение слабительных средств, при значительной гиперкальциемии — в/в введение большого количества изотонического р-ра натрия хлорида, введение фуросемида или производных этакриновой кислоты, глюкокортикостероидов, препаратов кальцитонина, проведение гемодиализа.
Специфического антидота нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре 5–25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
После вскрытия флакона хранить с плотно закрытой крышкой в течении 6 мес. Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Солнце является самым важным источником для выработки колекальциферола. Воздействие солярия в субэритемных дозах также способствует образованию этого витамина. Ультрафиолетовое излучение этих источников на кожу превращает 7-дегидрохолестерин в провитамин колекальциферола. Далее происходит тепловая изомеризация до колекальциферола, затем перемещение его в печень и гидроксилирование до кальцидиола, который транспортируется в почки и гидроксилируется до активного гормона кальцитриола. Предполагается, что количество колекальциферола в организме достоверно отображается с помощью измерения количества кальцидиола. Уровни кальцидиола выше 12,5 нмоль/л предотвращают развитие рахита и остеомаляции (размягчения костей), но оптимальные уровни этого вещества в организме, вероятно, выше, и находятся в диапазоне 100–250 нмоль/л. Ежедневное употребление 100–200 мкг колекальциферола (50–100 г рыбьего жира) или воздействие минимальных эритемных доз (доза коротковолновых лучей) ультрафиолетового излучения (20–40 мин воздействия на все тело в середине дня в середине лета) позволит достичь этого уровня. Адекватное снабжение колекальциферолом, по-видимому, снижает частоту заболеваемости или улучшает прогноз некоторых форм рака, включая рак предстательной железы, рак молочной железы и толстой кишки, а также лимфомы. Другие заболевания, связанные с низким уровнем этого витамина, включают болезни сердца, рассеянный склероз, сахарный диабет и артрит. Предполагается, что механизмы действия витамина D в основном связаны с его клеточно-дифференцирующими и иммуномодулирующими эффектами. Несмотря на то что большинство случаев ежегодной смерти от рака кожи вызвано воздействием солнца, необходимо все же учитывать положительное воздействие ультрафиолетового излучения на человека (Moan J. et al., 2006).

Витамин D

Витамин D — группа биологически активных веществ, это общее название для витаминов колекальциферола и эргокальциферола, которые являются предшественниками гормонов, играющих важную роль в регуляции метаболизма кальция и фосфатов в организме (Kulda V., 2012).
Колекальциферол — это органическое соединение, которое вырабатывается в коже под воздействием УФ-излучения или поступает в организм с пищей. Активная форма колекальциферола, кальцитриол, играет важную роль в поддержании уровня кальция и фосфора в крови и минерализации костей. Активированная форма колекальциферола связывается с рецепторами этого витамина и модулирует экспрессию генов. Это приводит к повышению концентрации кальция в сыворотке крови за счет увеличения кишечной абсорбции фосфора и кальция, способствует реабсорбции кальция в дистальных канальцах почек и повышает остеокластическую резорбцию. Колекальциферол и эргокальциферол являются жирорастворимыми витаминами, важными для регуляции метаболизма кальция и здоровья костей, дефицит которых вызывает рахит, заболевание, характеризующееся недостаточной минерализацией костей. Терапевтические дозы колекальциферола и эргокальциферола хорошо переносятся, без развития заметных побочных эффектов. Высокие же дозы могут быть токсичными.
Применение колекальциферола (Аквадетрим Витамин D₃) показано для лечения определенных заболеваний, таких как рефрактерный рахит (или рахит, устойчивый к колекальциферолу и эргокальциферолу), гипопаратиреоз и семейная гипофосфатемия (редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена фосфора), других нарушениях, которые могут быть прямо или косвенно связаны с недостаточностью витамина, например, остеопороз и хронические заболевания почек. Терапевтические дозы витамина применяют при лечении хронической гипокальциемии, остеодистрофии, связанных с различными заболеваниями, включая гипопаратиреоз (постоперационный или идиопатический, или псевдогипопаратиреоз). Было установлено, что некоторые препараты колекальциферола и эргокальциферола снижают повышенные концентрации гормона околощитовидной железы у пациентов с почечной остеодистрофией, связанной с гиперпаратиреозом. Теоретически любой из препаратов витамина может быть применен в терапии вышеуказанных состояний. Однако из-за их отличий в фармакологических свойствах разные препараты колекальциферола и эргокальциферола назначаются при различных заболеваниях.
Колекальциферол (Аквадетрим Витамин D₃) очень часто применяется в качестве профилактики, для поддержания достаточного уровня витамина в организме.

Лечение и профилактика дефицита кальция и колекальциферола. Лечение остеопороза

Колекальциферол — один из компонентов грудного молока. Однако если кормящая грудью женщина принимает его ежедневно в дозе 400–2000 МЕ, то его оказывается недостаточно для обеспечения суточной потребности ребенка, находящегося исключительно на грудном вскармливании, и недостаточно для коррекции существовавшего ранее дефицита колекальциферола и эргокальциферола у грудного ребенка путем только грудного вскармливания. Кормящие грудью женщины, которые принимают витамин в этом диапазоне доз, должны давать своим детям ежедневную дозу этого витамина (препарат Аквадетрим Витамин D₃), не менее 500 МЕ, в соответствии с рекомендациями.
Исследования показали, что у лиц пожилого возраста может возникнуть повышенная потребность в колекальцифероле и эргокальцифероле из-за возможного снижения способности кожи вырабатывать провитамины этих соединений или из-за снижения воздействия солнца, нарушения функций почек или нарушения всасывания этих витаминов.
Снижение почечной функции без гиперкальциемии также отмечалось у пациентов с гипопаратиреозом после длительной терапии колекальциферолом и эргокальциферолом. Перед началом терапии необходим контроль концентрации фосфатов в сыворотке крови; необходимо провести соответствующий анализ во избежание эктопической кальцификации (минерализация).
Как для недоношенных, так и доношенных детей 500 МЕ колекальциферола в сутки (препарат Аквадетрим Витамин D₃) обеспечивает полную профилактику рахита и оптимальный рост независимо от того, каким путем они его получают. В подростковом возрасте этого количества витамина, вероятно, также достаточно. Существуют некоторые данные, что потребность в этом витамине увеличивается в период беременности и кормления грудью, хотя считается, что суточной дозы 400 МЕ будет вполне достаточно и в этот период жизни женщины.
Колекальциферол и эргокальциферол после перорального приема легко всасываются в ЖКТ. После всасывания они попадают в кровь через хиломикроны лимфы (образуются в лимфатической системе ворсинок кишечника), а затем связываются главным образом со специфическим альфа-глобулином (белок, связывающий эти витамины). Гидроксилированные метаболиты эргокальциферола и колекальциферола также циркулируют, связанные с тем же альфа-глобулином. Гидроксилированный эргокальциферол и колекальциферол накапливаются в жирах и мышцах в течение длительного периода. Как только эти витамины попадают в системный кровоток из лимфы или из кожи, они накапливаются в печени в течение нескольких часов. Метаболиты витаминов выводятся главным образом с желчью и калом. Хотя некоторые препараты этих витаминов, которые выводятся с желчью, реабсорбируются в тонком кишечнике (обратное всасывание); энтерогепатическая циркуляция, по-видимому, не является важным механизмом сохранения витамина. Основным путем выведения является желчь; в моче выявляют лишь небольшую долю введенной дозы. Т_½ колекальциферола и эргокальциферола составляет 19–25 ч. Т_½ кальцитриола — 3–5 дней.
В организме у большинства людей естественным образом вырабатывается достаточное количество колекальциферола и эргокальциферола: в результате поступления с пищей (содержится в продуктах — яйца, рыба, сыр) и естественного фотохимического превращения предшественника колекальциферола (7-дегидрохолестерина) в коже под воздействием солнечного света. И наоборот, дефицит витаминов часто может возникать из-за недостаточного воздействия солнечного света, недостаточного поступления этих витаминов с пищей, генетического полиморфизма гена рецептора витаминов или даже тяжелой болезни печени или почек.

Передозировка

Симптомы: слабость, общее недомогание, головная боль, тошнота, рвота, диарея, полиурия, полидипсия, никтурия, протеинурия, кальцификация тканей, гипертензия и остеопороз.
Лечение: препарат отменить, придерживаться диеты с низким содержанием кальция, показан пероральный или внутривенный прием жидкости и, при необходимости, кортикостероидов, кальциурических диуретиков (например фуросемида и этакриновой кислоты) для снижения концентрации кальция в сыворотке крови. Если перед передозировкой происходил прием пищи, то следует промыть желудок или вызвать рвоту, эти манипуляции могут предотвратить дальнейшее всасывание препарата. Признаки и симптомы гиперкальциемии обычно обратимы; однако метастатическая кальцификация может привести к тяжелой почечной или сердечной недостаточности и/или летальному исходу.

Исследования. Интересные факты

Кожа является единственной из известных до сих пор тканей, в которой колекальциферол, индуцированный ультрафиолетовым излучением, проходит полный путь от 7-дегидрохолестерина до активного кальцитриола, и весь процесс происходит в физиологических условиях. Эпидермальный синтез кальцитриола может иметь фундаментальное значение, поскольку кальцитриол регулирует важные клеточные функции в кератиноцитах и иммунокомпетентных клетках. Благодаря своему антипролиферативному и продифференцирующему эффекту кальцитриол (активная форма витамина) и другие аналогичные ему препараты являются высокоэффективными при лечении вульгарного (бляшковидного) псориаза. Известный антипсориатический эффект ультрафиолетового света частично может быть опосредован синтезом кальцитриола, индуцированного ультрафиолетом. Кроме того, все больше исследований указывает на то, что синтез колекальциферола в коже имеет большое значение для предотвращения широкого спектра заболеваний, в том числе различных злокачественных новообразований. Лучшее понимание метаболизма витамина в коже открывает новые перспективы для терапевтического применения его аналогов (Lehmann B., 2005).
Псориаз является распространенной хронической и в настоящее время неизлечимой болезнью. Терапия первой линии состоит из препаратов для наружного применения, самые последние в этом списке — колекальциферол и препараты витамина А (ретиноиды). Новые подходы к фототерапии включают узкополосное средневолновое ультрафиолетовое излучение и фотодинамическую терапию. Значительные исследования в настоящее время сосредоточены на иммуномодулирующих подходах к этому заболеванию (Araugo O.E. et al., 1991).
Изучение наружного применения колекальциферола началось в университете Осаки после того, как поступила информация о пациенте со старческим остеопорозом, псориаз у которого был вылечен после применения 1-альфа-гидроксивитамина D. Другие исследования первого применения колекальциферола при псориазе были зарегистрировано в том же году в Европе и Соединенных Штатах независимо друг от друга. Мазь с витамином впервые появилась на рынке для лечения псориаза в Дании в 1990 г. В Японии, где в 1993 г. впервые была одобрена такого рода мазь, в настоящее время доступны 6 видов мази для наружного применения. Ожидается, что новые назначения колекальциферола заменят терапевтические препараты, используемые для лечения псориаза и других кожных заболеваний (Tarutani M., 2004).
Назначение этого витамина для лечения псориаза обсуждается с акцентом на положительные и отрицательные результаты многих клинических исследований. Исследования продемонстрировали, что терапия колекальциферолом (наружное применение) обеспечивает более быстрое клиническое улучшение заболевания, чем его пероральный аналог, без каких-либо побочных эффектов. Их результаты показывают, что у 68 из 83 пациентов продемонстрировано значительное уменьшение выраженности псориатических поражений при наружном применении витамина. Клинические исследования с участием 35 пациентов, получавших пероральные аналоги колекальциферола, зафиксировали умеренное улучшение у 24 пациентов. Неблагоприятные эффекты могут быть сведены к минимуму путем дозирования препарата перед сном (Araugo O.E. et al., 1991).
В течение последнего времени было продемонстрировано, что псориаз можно лечить местно с помощью препаратов колекальциферола. Нарушение дифференцировки и усиление пролиферации кератиноцитов вместе с локальной активацией Т-лимфоцитов являются ключевыми признаками псориатических поражений. Накопленные данные свидетельствуют о том, что препараты колекальциферола увеличивают дифференцировку и ингибируют пролиферацию кератиноцитов. Следовательно, колекальциферол был исследован в ряде экспериментов, демонстрирующих положительную динамику при терапии псориаза. Было отмечено, что препараты колекальциферола обладают той же эффективностью, что и сильные, актуальные в данный период времени, стероиды, применяемые наружно. Колекальциферол доказал свою эффективность, побочные эффекты были сведены к минимуму, даже при длительном его применении. Колекальциферол может назначаться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с наружными стероидными препаратами, средневолновой ультрафиолетовой терапией (UVB), PUVA-терапией (рекомендована в тех случаях, когда UVB-терапия неэффективна), ретиноидами и циклоспоринами. Кальципотриол (синтетическое производное кальцитриола) был исследован наиболее подробно и доступен в форме мази, крема и раствора. Согласно результатам, которые были получены после проведения клинических исследований с участием большого количества пациентов, можно сделать вывод, что кальципотриол эффективен, безопасен, хорошо переносится и может применяться в течение длительного периода. Другие аналоги препарата тоже доступны, однако они не изучены так подробно (Fogh K. et al., 2000).

Аквадетрим® витамин D3 аналоги

Аналоги по действующему веществу