ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Мофетила микофенолат — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты, мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который угнетает синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-Морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов в значительной степени зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема происходят быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты.
На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт коррелируется с концентрацией микофеноловой кислоты. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме согласно величине AUC составляет в среднем 94% таковой при его в/в введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако C_max 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрация мофетила микофенолата в плазме крови не определяется.
Распределение. Как правило, приблизительно через 6–12 ч после приема препарата отмечают вторичное повышение концентрации 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови, которая свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC снижается приблизительно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови.
Метаболизм. 2-Морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты.
Выведение. Незначительное количество препарата (<1% дозы) выводится с мочой в виде 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченного мофетила микофенолата 93% принятой дозы выводится с мочой, 6% — с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты. Концентрации 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты и глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты, которые определяются клинически, не выводятся путем гемодиализа. Однако при высоких концентрациях глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть выведена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина уменьшают AUC, перерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
В ранний посттрансплантационный период (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUC были приблизительно на 30%, а C_max — на 40% ниже, чем в поздний посттрансплантационный период (3–6 мес после трансплантации).
Фармакокинетика в особых случаях
В исследованиях с разовым приемом препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) AUC была на 28–75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. После приема разовой дозы AUC в 3–6 раз больше у больных тяжелой почечной недостаточностью, которая подтверждает известные данные о выведении глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты печенью. Исследований многоразового выведения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводили. Нет данных относительно пациентов с тяжелой ХПН после трансплантации сердца и печени.
Задержка функции почечного трансплантата
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC_0-12 для глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза больше. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекции дозы препарата Селлсепт в таких случаях не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У добровольцев с алкогольным циррозом печени было выявлено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронизации микофеноловой кислоты. Влияние печеночной патологии на процесс зависит от конкретного заболевания. В случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например первичный милиарный цирроз) эффект может быть другим.
Дети в возрасте 2–18 лет
Фармакокинетические параметры изучали у 49 детей после трансплантации почки, которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м² перорально 2 раза в сутки. При применении этой дозы AUC была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших Селлсепт в дозе 1 г 2 раза в сутки в ранний и поздний посттрансплантационный период. Величина AUC в разных возрастных группах была сопоставима в ранний и поздний посттрансплантационный период.
Больные пожилого возраста
У больных пожилого возраста (≥65 лет) фармакокинетику не изучали.
Пероральные контрацептивы
Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, которые содержат этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), Селлсепт (1 г 2 раза в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на уровень прогестерона, ЛГ и ФГ. Таким образом, Селлсепт не влияет на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Профилактика отторжения почки
Взрослые. Прием препарата необходимо начинать на протяжении 72 ч после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г).
Дети в возрасте 2–18 лет. Рекомендуемая доза составляет 600 мг/м² перорально 2 раза в сутки (до максимальной суточной дозы — 2 г). Селлсепт, капсулы, следует назначать тем пациентам, у которых площадь поверхности тела составляет не менее 1,25 м². Пациентам с площадью поверхности тела 1,25–1,5 м² Селлсепт, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза — 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела >1,5 м² Селлсепт, капсулы, можно назначать в дозе 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть потребность во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.
Дети в возрасте <2 лет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте <2 лет. Поэтому применение препарата у детей в возрасте <2 лет не рекомендуется.
Профилактика отторжения сердца
Взрослые. Прием препарата необходимо начинать на протяжении 5 дней после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется принимать по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г).
Дети. Данных относительно безопасности и эффективности препарата Селлсепт у детей после трансплантации сердца нет.
Профилактика отторжения печени
Взрослые. После трансплантации печени первую дозу препарата Селлсепт следует принять как можно раньше. Рекомендуемый режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г).
Дети. Данных относительно безопасности и эффективности препарата Селлсепт у детей после трансплантации печени нет.
Специальные рекомендации относительно дозирования
Пациенты пожилого возраста
Для больных пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени — 1,5 г 2 раза в сутки.
Пациенты с почечной недостаточностью
Больным с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) не в ближайший посттрансплантационный период или в состоянии после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется. Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которым проведена пересадка сердца или печени.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Больным после трансплантации почки с тяжелым поражением паренхимы печени коррекции дозы не требуется. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, которые перенесли трансплантацию сердца, нет.
Лечение на протяжении эпизодов отторжения
Микофеноловая кислота является активным метаболитом мофетила микофенолата. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращения лечения препаратом Селлсепт или снижения его дозы не требуется. Нет данных относительно фармакокинетики микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печени. Нет данных относительно коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.
Пациенты с нейтропенией
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прекратить лечение препаратом или снизить его дозу и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к мофетила микофенолату, микофеноловой кислоте и другим компонентам препарата; период кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением препарата в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты оппортунистических инфекций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Злокачественные новообразования
У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе Селлсепт, отмечают повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развиваются у 0,6% пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт (в дозе 2 или 3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после трансплантации почки (в дозе 2 г), а также после трансплантации сердца и печени, по которым проводили наблюдение не менее 1 года. Карцинома кожи (за исключением меланомы) выявлена у 3,6% больных, злокачественные новообразования других типов — у 1,1% больных. Трехлетние данные по безопасности относительно пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о любых неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций был повышен у всех пациентов и возрастал с увеличением суммарной дозы иммунодепрессантов. При назначении мофетила микофенолата (2 или 3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, которых наблюдали в течение года после пересадки почки (в дозе 2 г), сердца и печени, наиболее частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная виремия/цитомегаловирусный синдром (13,5%), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.
Дети в возрасте 2–18 лет
Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором принимали участие 92 ребенка в возрасте 2–18 лет, получавших мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м² перорально 2 раза в сутки, в целом были аналогичны таковым у взрослых, получавших Селлсепт в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако по сравнению со взрослыми у детей чаще отмечали следующие побочные реакции, связанные с лечением, в частности у детей в возрасте <6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.
Больные пожилого возраста (≥65 лет)
У больных пожилого возраста в целом повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом в составе комбинированной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов младшего возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие побочные реакции
Побочные эффекты отмечали у ≥10 и у 3–10% больных, получавших лечение препаратом Селлсепт в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени.
Для определения частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<10 000), частота неизвестна (не может быть определена по известным данным).
Инфекции и инвазии: очень часто — сепсис, кандидоз ЖКТ, инфекции мочевых путей, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; часто — пневмония, грипп, инфекции дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции ЖКТ, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, риннит.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто — рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.
Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в том числе гипохромная анемия), экхимозы; часто — панцитопения, лейкоцитоз, полицитемия, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — билирубинемия; повышение уровня креатинина, гиперволемия, гипонатриемия, увеличение массы тела, повышение азота мочевины в крови, нарушение заживления ран, гипопротеинемия; часто — ацидоз (метаболический или респираторный), гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия, дегидратация, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.
Психические расстройства: часто — возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.
Неврологические расстройства: очень часто — психомоторное возбуждение; часто — судороги, гипертонус скелетных мышц, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезия, нарушение вкуса, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, делирий, сухость во рту, психоз.
Кардиальные нарушения: очень часто — аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; часто — тахикардия, стенокардия, аритмии (суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы, фибрилляция и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность.
Сосудистые расстройства: часто — артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, АГ, вазодилатация, тромбоз, легочная гипертензия, потеря сознания, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.
Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — усиление кашля, фарингит, пневмония, бронхит; БА, ринит, синусит; ателектаз; часто — плевральный выпот, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканье, новообразование, пневмоторакс, усиление выделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, повышенное потоотделение; часто — гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, кожные язвы, кровоизлияния, везикулобуллезная сыпь.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — рвота, абдоминальная боль, диарея, тошнота, диспепсия, анорексия; часто — желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, гастроэнтерит, мелена, поражение прямой кишки, язвы во рту.
Расстройства гепатобилиарной системы: очень часто — холангит; часто — гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы: очень часто — судороги в ногах, боль в мышцах, мышечная слабость; часто — артралгия, остеопороз.
Расстройства со стороны мочевыделительной системы: очень часто — гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; часто — нарушение функции почек, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи; острая почечная недостаточность, отек мошонки.
Общие расстройства: очень часто — грыжа, перитонит, асцит; часто — отек, лихорадка, озноб, боль (в том числе абдоминальная боль, боль в спине, в грудной клетке), недомогание, астения, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боль в участке таза, целлюлит, боль в шее, бледность кожных покровов, абсцесс.
Исследования: часто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ЛДГ, мочевины, ЩФ в крови, уменьшение массы тела.
Нарушения со стороны органов чувств: очень часто — амблиопия; часто — катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, вестибулярные головокружения.
Эндокринные расстройства: часто — сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.
Опыт постмаркетингового применения
Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетингового применение препарата, были подобны регистрируемым в ходе контролируемых исследований.
Желудочно-кишечные расстройства: гиперплазия десен (≥1/100 и <1/10), колит, в том числе цитомегаловирусный колит (≥1/100 и <1/10), панкреатит (≥1/100 и <1/10), атрофия кишечных ворсин.
Расстройства, связанные с иммуносупрессией: серьезные инфекции, угрожающие жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция. У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе Селлсепт, отмечали случаи ВК-вирусассоциированной нефропатии, а также случаи JC-вирусассоциированной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Эта инфекция может ассоциироваться с серьезными последствиями, которые иногда приводят к потере почечного трансплантата.
Агранулоцитоз (≥1/1000 и <1/100) и нейтропения. Сообщалось о случаях апластической анемии и угнетении костного мозга, иногда с летальным исходом.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: были зарегистрированы случаи красноклеточной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger-Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может по ошибке восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, например, получающих лечение препаратом Селлсепт.
Реакции гиперчувствительности: были сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе об ангионевротическом отеке и анафилактической реакции.
Врожденные недостатки развития: врожденные недостатки развития, включая недостатки развития уха, были зарегистрированы у новорожденных, матери которых применяли мофетила микофенолат с другими иммуносупрессивными препаратами во время беременности.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отдельные случаи интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

особые меры безопасности
Поскольку мофетила микофенолат в ходе экспериментов на животных оказывал тератогенное действие, капсулы препарата Селлсепт не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, следует тщательно промыть пораженный участок кожи водой с мылом, а глаза — чистой проточной водой. Неиспользованный препарат необходимо утилизировать согласно требованиям.
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии, при назначении мофетила микофенолата как компонента иммуносупрессивной схемы существует повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Этот риск связан не с применением любого препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и всем больным с повышенным риском развития рака кожи, пациентам, принимающим Селлсепт, следует ограничить влияние солнечных и УФ-лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Больных, принимающих мофетила микофенолат, необходимо проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаков угнетения костного мозга.
Чрезмерное угнетение иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям (бактериальным, грибковым, вирусным и протозойным), в том числе к оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом. К таким оппортунистическим инфекциям относятся ВК-вирусассоциированная нефропатия и прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным или фатальным последствиям. Эти заболевания следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или с неврологическими симптомами.
Необходимо мониторировать состояние пациентов, получающих Селлсепт, на предмет нейтропении, которая может быть связана как с терапией мофетила микофенолатом, так и с применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с объединением этих факторов. При лечении мофетила микофенолатом необходимо определять развернутую формулу крови на протяжении 1-го месяца — еженедельно, на протяжении 2-го и 3-го месяцев лечения — 2 раза в месяц, а затем на протяжении 1-го года — ежемесячно. При нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1300 в 1 мкл) необходимо прекратить лечение препаратом Селлсепт или снизить его дозу и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Были зарегистрированы случаи красноклеточной аплазии у пациентов, которым проводили лечение препаратом Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения красноклеточной аплазии при применении мофетила микофенолата неизвестен. Влияние других иммуносупрессантов в случае их комбинации при иммуносупрессивной терапии также неизвестно. В некоторых случаях красноклеточная аплазия была обратимой при снижении дозы или прекращении лечения препаратом Селлсепт. Изменения в лечении Препаратом Селлсепт следует проводить лишь при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата.
Во время лечения мофетила микофенолатом вакцинация может быть менее эффективной, необходимо избегать живых ослабленных вакцин. Можно проводить вакцинацию против гриппа согласно национальным рекомендациям.
Так как применение мофетила микофенолата может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с заболеваниями ЖКТ в стадии обострения.
Поскольку мофетила микофенолат является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, с теоретической точки зрения, его не следует назначать пациентам с редчайшим генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша — Найена и Келли — Зигмиллера).
Мофетила микофенолат не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, так как оба препарата угнетают костный мозг и их одновременное применение не изучали.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность мофетила микофенолата.
Соотношение риск/польза при применении мофетила микофенолата в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено.
Применение в период беременности и кормление грудью
Терапию препаратом Селлсепт не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. До начала терапии препаратом Селлсепт, в ходе лечения и на протяжении 6 нед после его окончания необходимо обязательно использовать эффективные методы контрацепции. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом после наступления беременности.
Пациентка, планирующая забеременеть, не должна применять препарат до тех пор, пока эффективны другие иммуносупрессивные препараты. Беременным Селлсепт может быть назначен врачом в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Данные о применении препарата Селлсепт у беременных ограничены. Сообщалось о случаях врожденных недостатков развития, в том числе об аномалии развития уха у детей, родившихся у пациенток, получавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами. Отмечали случаи произвольного выкидыша в I триместр беременности. В ходе исследований на животных мофетила микофенолат служил причиной репродуктивной токсичности.
Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, Селлсепт противопоказан в период кормления грудью.
Дети. Данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт у детей после трансплантации печени и сердца нет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата у детей в возрасте <2 лет после трансплантации почки.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами не проводили. Однако рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия проводили только у взрослых.
Ацикловир. При назначении мофетила микофенолата сочетанно с ацикловиром отмечали более высокие концентрации глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ацикловира в плазме крови, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты, как и ацикловира или его пропрепарата валганцикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют относительно канальцевой секреции, которая может послужить причиной дальнейшего повышения концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса. При приеме вместе с антацидами всасывание мофетила микофенолата уменьшается.
Колестирамин. После назначения разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата здоровым добровольцам, которые предварительно применяли по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, отмечали уменьшение AUC микофеноловой кислоты на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мофетила микофенолата и колестирамина в связи с достоверностью снижения эффективности препарата Селлсепт.
Лекарственные средства, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность мофетила микофенолата.
Циклоспорин А. Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. При одновременном применении влияние микофеноловой кислоты снижается приблизительно на 30%.
Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом мофетила микофенолата в рекомендуемых дозах и в/в введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) вызовет повышение концентрации глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу мофетила микофенолата не следует. Если мофетила микофенолат и ганцикловир или его пропрепарат валганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендуемый для ганцикловира режим дозирования и тщательно наблюдать больного.
Пероральные контрацептивы. Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.
Рифампицин. У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение препарата Селлсепт и рифампицина сопровождалось снижением AUC_0-12 микофеноловой кислоты на 18–70%. Рекомендуются контроль AUC микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Селлсепт для поддержания клинического эффекта при их одновременном применении.
Сиролимус. У пациентов после трансплантации почки одновременное применение препарата Селлсепт и циклоспорина А сопровождалось снижением AUC микофеноловой кислоты на 30–50% по сравнению с пациентами, получавшими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт в подобных дозах.
Севеламер. Снижение C_max и AUC_0-12 микофеноловой кислоты на 30 и 25% соответственно отмечали при одновременном применении препарата Селлсепт с севеламером без любых клинических последствий (то есть без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать Селлсепт не менее чем за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера.
Триметоприм/сульфаметоксазол. Не влияют на биодоступность микофеноловой кислоты.
Норфлоксацин, метронидазол. У здоровых добровольцев не выявлено значимого взаимодействия между препаратом Селлсепт и одним из антибактериальных препаратов при одновременном применении. Однако одновременное применение препарата Селлсепт в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает AUC_0-48 микофеноловой кислоты на 30% после одноразового применения препарата Селлсепт.
Взаимодействие препарата Селлсепт с ципрофлоксацином и амоксициллином с клавулановой кислотой. На протяжении нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов после пересадки почки отмечали снижение предозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты приблизительно на 50%. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно свидетельствовать об изменениях общей AUC микофеноловой кислоты, поэтому клиническое значение этих наблюдений неизвестно. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.
Такролимус. При одновременном применении не выявлено значимого влияния на AUC и C_max микофеноловой кислоты у пациентов после пересадки печени и почек. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многоразового применения мофетила микофенолата в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала приблизительно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт не влиял на концентрацию такролимуса.
Другие взаимодействия. Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальция, следует назначать через 2 ч после приема препарата Селлсепт для уменьшения влияния на всасывание микофеноловой кислоты.
Живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммуносупрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке мофетила микофенолата были получены в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения. Нежелательные реакции, которые возникли при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата. Можно ожидать, что передозировка мофетила микофенолата может привести к иммуносупрессии (а в результате этого — к снижению сопротивляемости к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении применение препарата Селлсепт следует прекратить или снизить дозу препарата.
Мофетила микофенолат или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты не выводится из организма методом гемодиализа.
Препараты, которые связывают желчные кислоты, например колестирамин, могут содействовать выведению 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты из организма, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом темном месте при температуре до 30 °С.

Селлсепт® капсулы 250 мг, №100 цены на карте