Пури-Нетол™ таблетки 50 мг, Aspen Pharma Trading (Ирландия)

ИНСТРУКЦИЯ

ПУРИ-НЕТОЛ™

Состав

действующее вещество: 6 mercaptopurine;

1 таблетка содержит 6-меркаптопурина 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат, стеариновая кислота.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с насечкой и гравировкой «GX» над ней и «EX2» под ней, с другой стороны гладкие.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина.

Код ATС L01B B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

6-меркаптопурин — это сульфгидрильный аналог пуриновых оснований гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит.

6-меркаптопурин — это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности нуждаются в поглощении клетками и внутриклеточном анаболизме до нуклеотидов тиогуанин (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6-метилмекаптопурина) нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах препарата.

Цитотоксический эффект 6-меркаптопурина может быть связан с уровнем производных 6-меркаптопурина нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией 6-меркаптопурина в плазме крови.

Фармакокинетика.

Всасывание

Биодоступность 6-меркаптопурина при пероральном приеме очень отличается у разных людей. После приема препарата в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у семи детей биодоступность препарата составляла в среднем 16% принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5% до 37%). Колебания биодоступности, возможно, объясняются метаболизмом значительной части 6-меркаптопурина во время предсистемного метаболизма в печени.

После перорального введения 6-меркаптопурина в дозе 75 мг/м2 поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель Cmax составлял 0,89 μM (диапазон 0,29–1,82 μM), а показатель Tmax — 2,2 часа (в диапазоне от 0,5 до 4 ч).

Средняя относительная биодоступность 6-меркаптопурина была примерно на 26% ниже после приема с пищей и молоком по сравнению с введением после голодания в течение ночи. 6-меркаптопурин нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30% в течение 30 минут).

Распределение

Концентрации 6-меркаптопурина в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного или перорального введения бывают низкими или вообще незначительными (соотношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМЖ после интратекального введения оказываются выше.

Метаболизм

6-меркаптопурин интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких многоступенчатых путей, при этом ни один фермент не доминирует в этом процессе. Из-за сложного метаболизма блокировки одного отдельного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, которые отвечают за метаболизм 6-меркаптопурина или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов участвуют такие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, которая образует НТГ) и инозинтрифосфат пирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется еще много других неактивных метаболитов.

Определенные данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме 6-меркаптопурина, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение 6-меркаптопурином. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации нуклеотидов тиогуанина (см. раздел «Особенности применения»).

Выведение

В исследовании с участием 22 пациентов было выявлено, что средний клиренс 6-меркаптопурина и период полураспада после инфузии составляет 864 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составлял 191 мл/мин/м2. После внутривенного введения лишь около 20% полученной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде. В исследовании 7 детей средний клиренс 6-меркаптопурина и период полувыведения после внутривенной инфузии составлял 719 (± 610) мл/мин/м2 и 0,9 (± 0,3) ч соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования применения 6-меркаптопурина пациентами пожилого возраста не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Исследование пролекарства 6-меркаптопурина не выявили разницы в фармакокинетике 6-меркаптопурина у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку о активных метаболитах 6-меркаптопурина при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

6-меркаптопурин и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа: около 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печени

Проведено исследование пролекарства 6-меркаптопурина в трех группах пациентов с трансплантированной почкой без заболеваний печени, нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование показало, что экспозиция 6-меркаптопурина была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 10 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Лечение острого лейкоза. Препарат применяют для индукции ремиссии и, в частности, назначают для поддерживающей терапии при:

остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ);
остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)/остром миелоидном лейкозе М3 (ОМЛ М3).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из компонентов препарата.

Учитывая серьезность показаний, других абсолютных противопоказаний нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами иммуноскомпроментированым пациентам (см. раздел «Особенности применения»).

Применение 6-меркаптопурина с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. 6-меркаптопурин можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой метод приема для предотвращения значительного колебания экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазы, фермент, который метаболизирует 6-меркаптопурин, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина в плазме крови.

Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие 6-меркаптопурина

Рибавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжелой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарства 6-меркаптопурина и рибавирина; в связи с этим одновременное применение рибавирина и 6-меркаптопурина не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Миелосупрессивные препараты

Следует с осторожностью применять комбинацию 6-меркаптопурина с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы

Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению процесса преобразования биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении с аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом дозу 6-меркаптопурина следует уменьшать в 4 раза по сравнению с обычной дозой, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут задерживать метаболизм 6-меркаптопурина. Не рекомендуется одновременное применение этих препаратов, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы 6-меркаптопурина.

Аминосалицилаты

Получены in vitro и in vivo данные, которые показывают, что производные аминосалицилата (например олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилата целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы 6-меркаптопурина (см. раздел «Особенности применения»).

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м2 внутрь приводил к увеличению AUC 6-меркаптопурина примерно на 31%, тогда как дозы 2 или 5 г/м2 внутривенно увеличивали AUC 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Учитывая это, если 6-меркаптопурин вводят одновременно с высокими дозами метотрексата, дозу препарата необходимо скорректировать, чтобы поддерживать нормальный показатель лейкоцитов в крови.

Влияние 6-меркаптопурина на другие лекарственные средства

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, из-за чего могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно отслеживать коагуляционные пробы при одновременном применении антикоагулянтов и 6-меркаптопурина.

Особенности применения

6-меркаптопурин — это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Учитывая это не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами пациентам с ОЛЛ или ОМЛ. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не ранее, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, повлекших иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и 6-меркаптопурин. Рибавирин может снижать эффективность и усиливать токсические проявления 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мониторинг

Поскольку 6-меркаптопурин оказывает сильное миелосупрессивное действие, во время индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время всего курса лечения и после его завершения нужно тщательно наблюдать за пациентом.

Угнетение костного мозга

Лечение 6-меркаптопурином вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже — к анемии. Во время индукции ремиссии необходимо каждый день выполнять развернутый анализ крови. В течение поддерживающей терапии гематологические показатели, в том числе тромбоциты, необходимо отслеживать еженедельно или чаще, если применяют высокие дозы или есть тяжелые заболевания почек и/или печени.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить.

При своевременной отмене 6-меркаптопурина угнетение костного мозга обратимо.

Во время индукции ремиссии при остром миелогенном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития аплазии костного мозга, связанной с лечением, и важно иметь соответствующее оборудование.

Дозу 6-меркаптопурину может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, в которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

6-меркаптопурин гепатотоксичен, поэтому необходимо каждую неделю контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови является наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксические препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленной отмены 6-меркаптопурина в случае появления желтухи.

Синдром лизиса опухоли

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии.

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию 6-меркаптопурину, в результате чего у них очень быстро развивается угнетение костного мозга после начала лечения 6-меркаптопурином. Эта проблема может еще больше усложняться в случае одновременного назначения препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между уменьшенной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Около 0,3% (1: 300) пациентов имеют низкую или отсутствующую активность этого фермента. Около 10% пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ и 90% имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, что составляет около 2%, которая имеет высокую активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые токсические проявления лечения. Учитывая это необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином, таких как лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Такие пациенты обычно требуют применения пониженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 с.415> Т имеет этническую вариабельность — около 10% в Восточной Азии, 4% в Латинской Америке, 0,2% в Европе и 0% в Африке. В любом случае следует тщательно мониторить гематологические показатели.

Перекрестная резистентность

Наблюдается перекрестная резистентность между 6-меркаптопурином и 6-тиогуанином.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к 6-меркаптопурину, не рекомендуется применять его предшественник — азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили чувствительность к 6-меркаптопурину, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на чувствительность к 6-меркаптопурину до начала лечения.

Нарушение функции печени и/или почек

При назначении 6-меркаптопурина пациентам с нарушением функции почек и/или печени следует быть осторожными. Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина таким пациентам и тщательно отслеживать гематологической ответ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось увеличение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с гипернефромой, который получил неустановленную дозу 6-меркаптопурина, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших 6-меркаптопурин в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал 6-меркаптопурин для лечения гангренозной пиодермии и в дальнейшем у него развился острый нелимфоцитарний лейкоз, но остается неясным, было ли это следствием естественного течения заболевания, или причиной этого стало применение 6-меркаптопурина.

У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения 6-меркаптопурином и многими другими цитостатиками развился острый миелогенный лейкоз.

Через 12,5 года после лечения 6-меркаптопурином миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые получали 6-меркаптопурин в сочетании с анти-ФНО препаратами (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), сарком (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и длительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов способствует частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств.

Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в т.ч. летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, угрожающим жизни, который может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания), которые могут иметь повышенную чувствительность к меркаптопурину. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурин следует отменить. Врачам следует быть внимательными в отношении таких инфекций, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Дети

У детей с ОЛЛ, получающих терапию 6-меркаптопурином, сообщалось о симптоматической гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство сообщенных случаев наблюдались у детей в возрасте младше 6 лет или с низким индексом массы тела.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение 6-меркаптопурином отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивации вирусных инфекций. Течение инфекций и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения.

Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении тестов на вирус ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует соблюдать местные рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих 6-меркаптопурин для лечения ОЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо принять соответствующие меры, которые могут включать антивирусную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Леша — Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни 6-меркаптопурин, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с дефицитом гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша — Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять 6-меркаптопурин или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие 6-меркаптопурин, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы применения препарата не показано.

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом дозу 6-меркаптопурина следует уменьшать в 4 раза, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антикоагулянты

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при одновременном применении с 6-меркаптопурином, поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Репродуктивная функция

Влияние терапии 6-меркаптопурином на фертильность человека неизвестна.

Полученные сообщения о рождении здоровых детей у родителей/матерей, которые лечились в детстве или юности.

Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения 6-меркаптопурином.

Беременность

Продемонстрирована значимая передача 6-меркаптопурина и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость.

По возможности следует избегать применения 6-меркаптопурина во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом конкретном случае следует взвешивать потенциальную опасность для плода и ожидаемую пользу для беременной.

Как и при других видах цитотоксической химиотерапии, если кто-либо из партнеров получает таблетки 6-меркаптопурина, необходимо советовать пациентам применять адекватные методы контрацепции.

Исследование 6-меркаптопурина у животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск для человека окончательно не выяснен.

Экспозиция у матери

После лечения 6-меркаптопурином в виде однокомпонентной химиотерапии у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до оплодотворения или после первого триместра.

Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. После применения 6-меркаптопурина в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками.

Экспозиция у отца

Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после экспозиции отцу 6-меркаптопурина.

Кормление грудью

6-меркаптопурин выявляли в грудном молоке пациенток после трансплантации почки, получавших иммуносупрессивную терапию азатиоприном (пролекарством 6-меркаптопурина). Поэтому женщины, которые получают 6-меркаптопурин, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет данных о влиянии 6-меркаптопурина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя предусмотреть возможность влияния на скорость психомоторных реакций этого препарата.

Способ применения и дозы

Лечение 6-меркаптопурином следует проводить только под наблюдением врача или другого специалиста здравоохранения, которые имеют опыт ведения пациентов с ОЛЛ и ОПЛ (ОМЛ М3).

6-меркаптопурин можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приема. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 6-меркаптопурин следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема молока или молочных продуктов. Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день, или 50–75 мг/м2 площади тела в день, но доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых вместе с 6- меркаптопурином.

Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

6-меркаптопурин применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза.

Исследование с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что назначение 6-меркаптопурина в вечернее время снижает риск возникновения рецидива болезни по сравнению с приемом утром.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени и при их нарушении дозу 6-меркаптопурина следует уменьшать.

Нарушение функции почек

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Рекомендуется назначать уменьшенные дозы 6-меркаптопурина при нарушениях функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взаимодействия с лекарственными средствами

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, дозу 6-меркаптопурина следует уменьшать в 4 раза, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма 6-меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом ТПМТ

У пациентов с унаследованной малой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена.

Большинство гетерозиготных по дефициту ТПМТ пациентов могут переносить рекомендуемые дозы 6-меркаптопурина, но некоторым пациентам иногда приходится уменьшать дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с унаследованной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения 6-меркаптопурином (см. раздел «Особенности применения»). Такие пациенты обычно требуют применения пониженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). До начала терапии 6-меркаптопурином рекомендуется провести генотипированное тестирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Дети

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы.

Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является воздействие на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность больше выражена при хронической передозировке, чем при однократном приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта.

Риск передозировки повышается, если вместе с 6-меркаптопурином применяют аллопуринол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение.

Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательно контролировать параметры крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости — переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) в случае передозировки 6-меркаптопурина могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема препарата.

Дальнейшее лечение случаев передозировки должна основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

Побочные реакции

Сейчас хватает современных клинических данных о 6-меркаптопурине, которые могли бы быть основой для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для указанных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчет частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами.

Главным побочным эффектом при применении 6-меркаптопурина является угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении и тромбоцитопении.

Для классификации частоты развития реакций применяют следующие условные категории: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить частоту по имеющимся данным).

Система организма	Частота	Побочные эффекты
Инфекции и инвазии	Нечасто	Бактериальные и вирусные инфекции; инфекции, связанные с нейтропенией
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)	Очень редко	Вторичные лейкоз и миелодисплазия; печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (неутвержденные показания) при применении в комбинации с препаратами против фактора некроза опухоли (ФНО) (для применения см. раздел «Особенности применения»)
	Редко	Новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланомный и немеланомный), саркомы (Капоши и другие виды сарком) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Угнетение костного мозга лейкопения и тромбоцитопения
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Анемия
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как артралгия; кожная сыпь; медикаментозная лихорадка
Со стороны иммунной системы	Очень редко	Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как отек лица
Со стороны пищеварительной системы	Часто	тошнота рвота панкреатит у пациентов с ВЗК (неутвержденные показания)
	Редко	Язвы в ротовой полости; панкреатит (при зарегистрированных показаниях)
	Очень редко	Образование язв в кишечнике
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Застой желчи; гепатотоксичность
Со стороны гепатобилиарной системы	Редко	Некроз печеночных клеток
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Редко	Алопеция
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Неизвестно	Фоточувствительность
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Анорексия
Со стороны обмена веществ и питания	Неизвестно	Гипогликемия #
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Транзиторная олигоспермия

# У детей.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

6-меркаптопурин гепатотоксичен как для животных, так и для людей. По гистологическими данными у людей наблюдались некроз печеночных клеток и билиарный стаз.

Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще они возникают при превышении рекомендуемых доз 2,5 мг/кг массы тела, или 75 мг/м2, в день.

Наблюдение за показателями функции печени позволяет выявить токсическое воздействие препарата на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови является наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приема 6-меркаптопурина явления гепатотоксичности являются обратимыми, но есть сообщения о летальном повреждение печени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Нюрнбергер Штр. 12 90537 Фойхт, Германия.

Пури-Нетол™ таблетки 50 мг флакон, №25 цены на карте