ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Дофамин, недостаток образования которого в базальных ганглиях наблюдается у больных паркинсонизмом, является нейромедиатором головного мозга. Леводопа (3,4-дигидрофенилаланин) является промежуточным соединением при синтезе дофамина. Заместительная терапия леводопой в качестве пропрепарата применяется для повышения уровня дофамина в организме благодаря свойству хорошо проникать через ГЭБ, в отличие от дофамина. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.
Дофаминєргическая система вовлечена в патогенез синдрома беспокойных ног. Таким образом, заместительная терапия леводопой эффективна также для пациентов с синдромом беспокойных ног.
После приема внутрь леводопа быстро декарболизуется как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях с образованием дофамина. По этой причине большая часть примененной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Именно поэтому необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Поэтому блокада экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы является крайне желательной. Это достигается путем одновременного применения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы.
Препарат является комбинацией этих веществ в отношении 4:1 (оптимальность этого соотношения подтверждена в клинических исследованиях и при терапевтическом применении) и потому имеет, при значительно лучшей переносимости, такую же эффективность, как леводопа, применяемая в более высоких дозах.
Сочетанное применение леводопы и бенсеразида, таким образом, обеспечивает возможность компенсации дефицита дофамина в головном мозге.
Фармакокинетика
Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются большей частью (66–74%) в верхних отделах тонкой кишки. Абсорбция однородна и не зависит от места. Пик концентрации леводопы в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после приема препарата.
Абсолютная биодоступность леводопы после приема препарата составляет 98% (диапазон 74–112%).
C_max леводопы в плазме крови и AUC возрастают параллельно дозе (в диапазоне доз леводопы 50–200 мг).
Одновременный прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении препарата Мадопар после еды C_max леводопы в плазме крови уменьшается на 30% и достигается позднее. Прием пищи уменьшает степень всасывания леводопы на 15%. Замедление опорожнения желудка также уменьшает всасывание.
Распределение. Леводопа проходит через слизистую оболочку желудка и ГЭБ путем накопительной транспортной системы и не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 57 л. AUC для леводопы в СМЖ составляет 12% таковой в плазме крови.
При приеме в терапевтических дозах бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм. Леводопа метаболизируется двумя основными путями (декарбоксилирование и О-метилирование) и двумя второстепенными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Основными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
Катехол-О-метилтрансфераза метилирует леводопу до образования 3-О-метилдопы. Т_½ этого основного метаболита из плазмы крови составляет 15–17 ч, и у пациентов, принимающих Мадопар в терапевтических дозах, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при одновременном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким концентрациям леводопы в плазме крови и 3-О-метилдопы и более низкой концентрации катехоламинов (дофамина и норэпинефрина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение. При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т_½ леводопы составляет 1,5 ч. Т_½ несколько продолжительнее (приблизительно на 25%) у лиц пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона. Клиренс леводопы из плазмы крови составляет около 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).
Фармакокинетика у пациентов особых групп
Пациенты с нарушением функции почек. Леводопа и бенсеразид хорошо метаболизируются и <10% леводопы выводится с мочой в неизменном виде. Таким образом для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной тяжести коррекция дозы не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ. Дозирование в особых случаях).
Отсутствуют данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Леводопа в основном метаболизируется декарбоксилазой ароматических аминокислот, которая в больших количествах присутствует в печени, пищеварительном тракте, почках и сердце (см. ПРИМЕНЕНИЕ. Дозирование в особых случаях). Отсутствуют данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста (65–78 лет). У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т_½ и AUC леводопы увеличиваются на 25% по сравнению с более молодыми пациентами (34-64 лет). Статистически значимое влияние возраста не имеет клинического значения для режима дозирования при любом из показаний.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение всех форм паркинсонизма, за исключением паркинсонизма лекарственного происхождения.
Лечение идиопатического и симптоматического синдрома беспокойных ног.

ПРИМЕНЕНИЕ:

таблетки можно измельчать для облегчения глотания. Дозы и интервал между приемами необходимо тщательно титровать для каждого пациента, это касается и пациентов пожилого возраста.
Болезнь Паркинсона. Препарат следует принимать внутрь, если это возможно не менее чем за 30 мин до или через 1 ч после еды, таким образом можно избежать конкурентного влияния пищевого белка на абсорбцию леводопы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) и способствовать быстрому началу действию
Нежелательные явления со стороны ЖКТ, которые в основном возникают на ранних стадиях лечения, возможно уменьшить путем приема препарата Мадопар во время еды с низким содержания белка (например, печенье) или жидкости, или путем постепенного повышения дозы.
Обычное дозирование. Лечение препаратом Мадопар, как и всеми препаратами леводопы, следует начинать постепенно; дозы подбирают на каждой стадии болезни индивидуально и принимают минимально возможную дозу. Поэтому нижеследующие указания относительно дозирования следует воспринимать как общие рекомендации.
Начало лечения. Больным на ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение исходя из дозы 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3–4 раза в сутки. После подтверждения переносимости схемы начального дозирования суточную дозу повышают в зависимости от ответа пациента (например 4-кратные дозы в сутки вместо 3-кратных). Если пациент находится под непосредственным контролем врача, коррекция дозы может осуществляться каждые 2–3 дня. Оптимальный эффект достигается в общем случае при суточной дозе 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принятой в 3 или больше приемов.
На подбор оптимальной дозы может понадобиться 4–6 нед.
Если возникает необходимость дальнейшего повышения суточной дозы, это необходимо делать с перерывом в 1 мес.
Поддерживающая терапия. Средняя поддерживающаяся доза: по ½ таблетки (125 мг) 3–6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня определяют согласно индивидуальным потребностям больного.
Дозирование в особых случаях. Дозирование требует тщательного титрования для всех пациентов. Пока не будет достигнут полный эффект препарата, больной может, как и прежде, принимать противопаркинсонические средства, не содержащие леводопы; при проявлении ожидаемого эффекта часто возникает возможность постепенно снижать их дозу.
Пациенты с паркинсонизмом должны быть проинформированы, что их состояние может временно ухудшаться. Пациентам со значительными колебаниями ответа в течение дня (феномен «включение-отключение»), следует назначать меньшие дозы, принимаемые с большей частотой, или перевести их на применение препарата их на применение препарата Мадопар, форму выпуска с двойным высвобождением.
Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата Мадопар пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Мадопар не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) (см. Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп). Синдром беспокойных ног (RLS). Препарат Мадопар принимают за 1 ч до сна. Чтобы предупредить развитие желудочно-кишечного расстройства, лучше принимать препарат с пищей с низким содержанием белка. Перед применением следует избегать объемной, богатой белком пищи. Как правило, препарат Мадопар принимают продолжительно.
Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг препарата Мадопар.
Обычное дозирование. Дозирование препарата Мадопар осуществляется, исходя из тяжести синдрома беспокойных ног; оптимальный эффект определяется постепенным индивидуальным титрованием дозы.
RLS с нарушением засыпания. Если не предусматривается иное, лечение симптомов, в том числе трудности засыпания, начинают с дозы 125 мг препарата Мадопар вечером перед сном. Если симптомы сохраняются, возможно увеличение дозы до 2 доз по 125 мг.
RLS с нарушением засыпания и поддержание сна ночью и дополнительными симптомами в течение дня. Для устранения симптомов в течение дня можно применять ½–1 таблетку по мере необходимости, учитывая, что общая доза в течение 24 ч не должна превышать 500 мг. Возможное неэффективное лечение иногда связано с взаимодействием с пищей.
RLS в результате зависимой от диализа почечной недостаточности. Пациентам, находящимся на диализе, с наличием уремических симптомов беспокойных ног следует принимать ½–1 таблетку, если это необходимо, за 30 мин до диализа.
Коррекция дозы при побочных реакциях/появлении взаимодействия. При ухудшении или наличии эффекта рикошета следует рассматривать возможность применения дополнительного лечения и снижения дозы леводопы; может быть необходимым постепенное прекращение применения леводопы и замена ее другим препаратом.
Дозирование в особых случаях. Чтобы предупредить ухудшение (т.е. развитие симптомов RLS в начале дня, обострение симптомов и вовлечение других частей тела), не следует превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу препарата Мадопар.
При увеличении частоты RLS важно не превышать максимальную суточную дозу препарата Мадопар.
Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения препарата Мадопар пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Мадопар не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) (см. Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп). Препарат Мадопар хорошо переносится пациентами с уремией, находящимися на диализе.
Дети. Препарат Мадопар противопоказан пациентам в возрасте до 25 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому из компонентов препарата.
Лечение неселективными ингибиторами МАО, сочетание селективных ингибиторов MAO-A и MAO-B — из-за риска гипертонического криза (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Заболевания эндокринной системы, почек (за исключением таковых у пациентов с синдромом беспокойных ног, находящихся на диализе) или печени в фазе декомпенсации.
Заболевания сердечно-сосудистой системы.
Психические заболевания с психотическим компонентом.
Возраст пациента до 25 лет (рост костей должен завершиться).
Закрытоугольная глаукома.
Беременность и женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мадопар наступает беременность, препарат следует немедленно отменить с учетом факторов, указанных в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Решение относительно схемы отмены препарата следует принимать индивидуально.
Существует подозрение, что леводопа может спровоцировать активность злокачественной меланомы. Поэтому препарат Мадопар не следует назначать больным злокачественной меланомой или пациентам с наличием злокачественной меланомы в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

категории частоты побочных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенной численности, поэтому не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией лекарственного средства).
Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием пациентов с синдромом беспокойных ног, были нечастыми и более легкими, чем возникающие при дозировании, обычно применяемом при лечении болезни Паркинсона.
Клинические исследования.
Синдром беспокойных ног. Объединенные данные двух плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследований с участием в общей сложности 85 пациентов представлены в табл. 1 в соответствии с классом системы органов MedDRA. Перечислены все нежелательные эффекты, о которых сообщали более одного раза в группе активного лечения.
Таблица 1. Резюме нежелательных эффектов у пациентов с синдромом беспокойных ног, лечившихся леводопой/бенсеразидом, в исследованиях M43052 и M43060 с активным лечением и плацебо

Нежелательные эффекты	леводопа/бенсеразид n = 85		Категория частоты
Нежелательные эффекты	n	%
Инфекции та инвазии
Фебрильная инфекция	4	4,7	часто
Ринит	3	3,5	часто
Бронхит	2	2,3	часто
Со стороны нервной системы
Головная боль	5	5,8	часто
Обострение синдрома беспокойных ног	2	2,3	часто
Головокружение	3	3,5	часто
Обследования
Изменения ЭКГ*	2	2,3	часто
Повышение АД	2	2,3	часто
Со стороны ЖКТ
Сухость во рту	3	3,5	часто
Диарея	2	2,3	часто
Тошнота	2	2,3	часто

*Аритмии сердца
Нежелательные эффекты при пострегистрационном опыте применения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Сообщалось о гемолитической анемии, умеренной и транзиторной лейкопении и тромбоцитопении и уменьшении протромбинового времени.
При применении препарата Мадопар наблюдалось повышение азота мочевины в крови. У пациентов, длительно принимающих препараты, которые содержат леводопу, рекомендуется осуществлять контроль за формулой крови, функцией печени и почек.
Нарушения обмена веществ, метаболизма. Наблюдалась анорексия.
Сообщалось о транзиторном и в целом незначительном повышении уровней аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ) и ЩФ. Сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Психические расстройства. Пациенты с болезнью Паркинсона могут страдать депрессией. Могут возникать ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, мания, изменения поведения, агрессивность, кошмарные сновидения и временная дезориентация, особенно у пожилых пациентов и у пациентов с указанными расстройствами в анамнезе.
Депрессия с суицидальными мыслями может наблюдаться на фоне лечения препаратом Мадопар, однако указанные симптомы могут быть проявлениями основного заболевания.
Нарушение контроля импульсов и аддиктивное или обсессивно-компульсивное поведение (например, компульсивные расходы или покупки, импульсивное переедание или компульсивное переедание) могут возникать во время лечения препаратом Мадопар. Так, сообщалось о случаях патологической склонности к азартным играм и повышении либидо, в частности гиперсексуальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота неизвестна: синдром дофаминовой дисрегуляции.
Синдром дофаминовой дисрегуляции является аддиктивным расстройством у некоторых пациентов, лечившихся препаратом Мадопар. У этих пациентов наблюдается неправильное компульсивное применение дофаминергических препаратов, прием больших доз, чем необходимо для адекватного контроля моторных симптомов болезни Паркинсона. В некоторых случаях это может являться причиной тяжелой дискинезии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны нервной системы.
У пациентов, принимающих препарат Мадопар, может развиваться синдром беспокойных ног.
Имелись сообщения о наличии головной боли.
Применение препарата Мадопар ассоциируется с сонливостью, очень редко — с выраженной сонливостью днем и эпизодами внезапного засыпания (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
На более поздних стадиях лечения или при применении высоких доз у пациентов с болезнью Паркинсона могут возникать непроизвольные движения (например, по типу хореи или атетоза), возникновение которых возможно устранить или достичь переносимости путем снижения дозы препарата.
При длительном применении возможны колебания терапевтического ответа. Они включают феномены «замирания», «истощение эффекта дозы» и «включение-выключение», которые в целом можно уменьшить или достичь переносимости путем коррекции дозы или назначения меньших доз с увеличением частоты приема препарата. В дальнейшем возможно повышение дозы для усиления терапевтического эффекта.
Сообщалось о случаях потери или изменения вкуса.
У пациентов с синдромом беспокойных ног. Ухудшение (в виде изменения времени появления симптомов с позднего вечера и ночи на начало дня и вечер) перед следующей вечерней дозой является наиболее распространенным нежелательным эффектом долгосрочной дофаминергической терапии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Могут наблюдаться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (например, аритмии, ортостатическая гипотензия). Ортостатические нарушения в целом уменьшались после снижения дозы препарата Мадопар.
Со стороны пищеварительного тракта. Наблюдалось снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту. Эти побочные явления, наблюдать которых возможно на начальной стадии лечения, можно значительно уменьшить, если принимать препарат Мадопар во время еды или по крайней мере с пищей с низким содержанием белка или с жидкостью, а также повышать дозу медленно. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений при применении леводопы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Могут возникать аллергические реакции со стороны кожи, такие как зуд и сыпь.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительное изменение цвета мочи к красному, темнеющему при отстаивании.
Результаты лабораторных методов обследования. Транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и ЩФ. Также сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.
Во время лечения препаратом Мадопар наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови. Также могут изменяться цвет или окрашивание других жидкостей или тканей организма, в частности слюны, языка, зубов или слизистой полости рта.
Остальные расстройства. Приливы и повышенное потоотделение при применении леводопы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

общие.
Предостережения в отношении иммунологических реакций. У пациентов с повышенной чувствительностью возможно развитие реакций гиперчувствительности.
Предостережения в отношении неврологических и психических эффектов. Препарат Мадопар нельзя отменять внезапно. Внезапное отмена препарата может вызвать злокачественный нейролептический синдром (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение уровня КФК в сыворотке крови), который может быть жизнеугрожающим. При появлении этих симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (в случае необходимости, пациент должен быть госпитализирован) и немедленно получить соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение препарата Мадопар после соответствующей оценки состояния пациента.
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно возможных нежелательных симптомов со стороны психики.
Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания, так и может возникать на фоне лечения препаратом Мадопаром.
Препарат Мадопар может вызывать сонливость и в редких случаях — внезапные эпизоды засыпания. Эпизоды внезапного засыпания могут возникать без предупреждающих признаков или предварительной сонливости и без осознания пациентом их возникновения.
Пациентов необходимо проинформировать об этом риске и запретить им управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, если они чувствуют сонливость или эпизоды внезапного засыпания. В случае возникновения сонливости или появлении эпизодов внезапного засыпания следует рассматривать возможность уменьшения дозы или отмены лечения (см. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами).
Расстройство контроля импульсов. Расстройство контроля импульсов (неспособность противостоять внезапным импульсам), патологическая склонность к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, аддиктивные нарушения поведения и обсессивно-компульсивное поведение (например компульсивные расходы или покупки, импульсивное переедание или компульсивное переедание) могут возникать у пациентов, получающих лечение дофаминергическими средствами, в частности препаратом Мадопар. Указанные симптомы в основном наблюдались при применении высоких доз и в целом отвечали на снижение дозы или отмену лечения.
Причинная связь между приемом препарата Мадопар и нарушениями контроля импульсов не установлена. Однако пациенты и их опекуны должны быть проинформированы о возможном развитии растройства контроля импульсов, а также необходим регулярный мониторинг развития этих нарушений. В случае возникновения этих симптомов рекомендуется пересмотреть лечение.
Предостережения о влиянии на органы зрения. Больным с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно осуществлять контроль внутриглазного давления, поскольку теоретически леводопа может повышать внутриглазное давление.
Предостережения относительно взаимодействия. Если является необходимым проведение общей анестезии рекомендуемый режим терапии препаратом Мадопар следует продолжать до хирургического вмешательства как можно дольше, за исключением общей анестезии галотаном.
Поскольку у пациентов, принимающих препарат Мадопар, во время галотанового наркоза возможны колебания АД и/или аритмии, прием препарата Мадопар следует отменить за 12-48 ч до проведения оперативного вмешательства. После операции лечение препаратом Мадопар следует восстановить, постепенно повышая дозу до предоперационного уровня.
Следует избегать анестезии циклопропаном и галотаном больным, которым невозможно отменить препарат Мадопар (например, при экстренных хирургических вмешательствах).
Лекарственная зависимость и злоупотребление.
Синдром дофаминергической дисрегуляции: у некоторых пациентов, получающих лечение препаратом Мадопар, наблюдался синдром дофаминовой дисрегуляции, который является аддиктивным расстройством, которое ведет к чрезмерному употреблению этого препарата или других дофаминергических препаратов. Перед началом лечения пациентов и лиц, осуществляющих уход за пациентами, необходимо предупреждать о потенциальном риске возникновения синдрома дофаминергической дисрегуляции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Мониторинг лечения. Во время фазы титрования дозы необходимо часто осуществлять контроль функции печени и почек, формулу крови (в дальнейшем не менее 1 раза в год).
У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и у пациентов с сердечной аритмией или ИБС следует регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы и ЭКГ. За пациентами с язвой желудочно-кишечного тракта в анамнезе и пациентамм с остеомаляцией необходимо особо тщательное медицинское наблюдение. Пациентам с открытоугольной глаукомой следует регулярно проводить контроль внутриглазного давления.
Больным с сахарным диабетом часто следует контролировать уровень глюкозы в крови и осуществлять коррекцию дозу гипогликемических препаратов в зависимости от уровня глюкозы в крови.
Злокачественная меланома. В эпидемиологических исследованияних было показано, что пациенты с болезнью Паркинсона обладают более высоким риском развития меланомы, чем популяция в целом (приблизительно в 2-6 раз выше). Неясно, наблюдался ли этот повышенный риск в связи с болезнью Паркинсона или другими факторами, такими как применение леводопы при лечении болезни Паркинсона. По этой причине пациентам и медицинским работникам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие подозрительных изменений, характерных для меланомы, во время лечения препаратом Мадопар. Периодические исследования кожи должны осуществляться квалифицированными специалистами (например дерматологом).
Препарат Мадопар в форме таблеток содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, поэтому считается практически свободным от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Эксперименты на животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Препарат Мадопар противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнить тест на наличие беременности перед началом лечения для исключения беременности и использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Мадопар.
Если в период лечения женщины препаратом Мадопар наступает беременность, препарат необходимо отменить с учетом факторов, указанных в ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Решения в отношении схемы отмены препарата следует принимать индивидуально.
Кормление грудью. Безопасность применения препарата Мадопар во время кормления грудью не установлена. Леводопа способен угнетать лактацию. Неизвестно, секретируется ли бенсеразид в грудное молоке человека. В случае необходимости приема препарата следует прекратить кормление грудью, поскольку нельзя исключить риск неправильного развития скелета у новорожденных.
Фертильность. Исследования влияния препарата Мадопар на фертильность у животных не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Мадопар обладает значительным влиянием на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
При появлении сонливости и/или внезапных эпизодов засыпания во время приема препарата Мадопар следует отказаться от управления транспортным средством и от другой деятельности (например работы с механизмами), поскольку это может подвергнуть пациентов или других лиц опасности. Пациентов следует проинформировать об этом и о необходимости воздерживаться от этой деятельности до тех пор, пока не будет приобретен опыт применения препарата Мадопар, когда можно оценить негативное влияние препарата на выполнение этих видов деятельности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакокинетические взаимодействия
Тригексифенидил (антихолинергический препарат) при сочетанном применении с препаратом Медопар в форме без модифицированного высвобождения уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы.
Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при сочетанном назначении с препаратом Мадопар.
Сульфат железа снижает C_max и AUC леводопы в плазме крови на 30–50%, что является клинически значимым изменением для некоторых, но не для всех пациентов.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания и C_max леводопы.
Домперидон может повышать биодоступность леводопы из-за усиления абсорбции препарата Мадопар в кишечнике.
Фармакодинамические взаимодействия. Препарат Медопар нельзя одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО.
Если препарат Мадопар назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибиторов МАО до начала приема препарата Мадопар должно пройти не менее 2 нед (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Иначе существует риск возникновения гипертонического криза.
Сочетанный прием препарата Мадопар с селективными ингибиторами МАО-В (такими как селегилин и разагилин) или селективными ингибиторами МАО-А (такими как моклобемид) не противопоказан. Однако в этих случаях рекомендуется с осторожностью осуществлять коррекцию дозы препарата Мадопар в зависимости от эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В является эквивалентным приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с препаратом Мадопар (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Другие противопаркинсонические средства. Допускается сочетанное применение с антихолинергическими средствами, амантадином, селегилином, бромокриптином и агонистами дофамина, однако это может усилить не только желаемые, но и нежелательные эффекты лечения. Может возникнуть необходимость снижения дозы препарата Мадопар или другого лекарственного средства. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), может потребоваться снижение дозы препарата Мадопара. Такой опыт имеется в случае одновременного препарата Мадопар и толкапона. На старте терапии препаратом Мадопар антихолинергические препараты не следует отменять внезапно, поскольку действие леводопа начинается не сразу, постепенно.
Общая анестезия галотаном. Прием препарата Мадопар следует отменить за 12-48 ч до проведения оперативного вмешательства, поскольку у пациента, принимающего препарат Мадопар, во время галотанового наркоза возможны колебания АД и/или аритмии.
Информация относительно анестезии с другими анестетиками изложена в ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Влияние препарата Мадопар на другие лекарственные средства.
Симпатомиметики. Препарат Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин, которые симпатическую нервную систему), поскольку он может потенцировать их действие. Если одновременное применение является необходимым, следует регулярно осуществлять контроль состояния сердечно-сосудистой системы и при необходимости снижать дозу симпатомиметиков.
Антигипертензивные лекарственные средства. Из-за возможного аддитивного действия препарата Мадопар в случае одновременного применения антигипертензивных средств следует регулярно осуществлять контроль АД.
Нейролептики, обладающиие свойствами блокады дофаминовых рецепторов. Леводопа может снижать антипсихотический эффект этих лекарственных средств. Следует соблюдать осторожность в случае применения этих лекарственных средств.
Воздействие других лекарственных средств на препарат Мадопар.
Антигипертензивные лекарственные средства, нейролептики, опиаты. Нейролептики, опиаты и антигипертензивные лекарственные средства, содержащие резерпин, подавляют действие препарата Мадопар.
Нейролептики, обладающиие свойствами блокады дофаминовых рецепторов. Одновременное введение нейролептиков, обладающих свойствами блокады дофаминовых рецепторов, в частности антагонистов D2-рецепторов, может вызвать уменьшение или нейтрализацию антипаркинсонического эффекта леводопы/бенсеразида. Поэтому за состоянием пациентов необходимо тщательное наблюдение относительно этого. Комбинированное назначение вышеперечисленных препаратов требует осторожности.
Взаимодействие с едой. Наблюдается уменьшение эффекта при приеме препарата Мадопар с пищей, богатой белками.
Леводопа является крупной нейтральной аминокислотой (LNAA) и конкурирует с LNAA пищевого белка за транспорт через слизистую желудка и ГЭБ.
Воздействие на методы диагностики. Леводопа может повлиять на результаты лабораторных анализов определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозурии. Тест на наличие кетоновых тел в моче может продемонстрировать ложноположительный результат. Ложноотрицательный результат можно получить при определении глюкозурии глюкозооксидантным методом. Тест Кумбса может продемонстрировать ложноположительный результат.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки качественно подобны побочным реакциям, наблюдаемым при применении препарата Мадопар в терапевтических дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), однако могут быть более выраженными.
Передозировка может вызвать появление следующих симптомов и признаков.
Со стороны ЦНС: неугомонность, ажитация, спутанность сознания, бессонница, двигательная гиперактивность, иногда сонливость.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота (иногда повторная), диарея.
Сердечно-судистые нарушения: главным образом синусовая тахикардия и колебания уровня АД (АГ и артериальная гипотензия). Редко, но наиболее часто у лиц пожилого возраста сообщалось об аритмиях, относительно которых сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания рассматривали в качестве причинных факторов. Также наблюдались непроизвольные движения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Лечение. Необходимо осуществлять контроль жизненно важных функций пациента и принимать дополнительные меры в зависимости от клинического состояния пациента.
При передозировке препарата в высоких дозах и при прогнозируемых нежелательных последствиях в первые часы показано применение активированного угля в дозе 1 г/кг массы тела. При передозировке очень высокими дозами, угрожающими жизни, в первые часы после приема препарата Мадопар рекомендуется обязательно сделать промывание желудка. После промывания желудка необходимо назначить активированный уголь в дозе 1 г/кг массы тела.
При возникновении ажитации показано симптоматическое лечение, например бензодиазепинами. Может оказаться необходимым назначение дыхательных стимуляторов, нейролептиков.
В соответствующих случаях — симптоматическое лечение АГ (антигипертензивные средства) и артериальной гипотензии (увеличение объема циркулирующей крови, катехоламины). В зависимости от результатов мониторинга и гемодинамического состояния может быть назначено антиаритмическое лечение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или пациентов пожилого возраста.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C в плотно закрытой бутылке для защиты от влаги.

Мадопар® таблетки 200 мг + 50 мг бутылка, №100 цены на карте