ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Эдоксабан — высокоселективный прямой обратный ингибитор фактора Ха, сериновой протеазы, которая является последним звеном обычного каскада коагуляции. Эдоксабан ингибирует свободный фактор Ха и активность протромбиназы. Угнетение фактора Ха в каскаде коагуляции приводит к снижению продукции тромбина, продлевает время свертывания крови и снижает риск образования тромба.
Фармакодинамические эффекты. Эдоксабан обеспечивает быстрое наступление фармакодинамического эффекта в течение 1–2 ч, что соответствует показателю C_max эдоксабана в плазме крови. Фармакодинамические эффекты, которые измеряются посредством анализа на активность антифактора Ха, предсказуемы и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате угнетения фактора Ха эдоксабан также удлиняет время свертывания крови при определении протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Изменения, отмеченные в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариативны, и их не рекомендуется принимать во внимание при мониторинге антикоагуляционного эффекта эдоксабана.
Воздействие маркеров свертывания крови при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан. Известно, что в клинических фармакологических исследованиях здоровые пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующим применением однократной дозы эдоксабана 60 мг на 4-й день. Определялось влияние на ПВ и другие биомаркеры коагуляции (например активность антифактора Ха, АЧТВ). После перехода на эдоксабан на 4-й день показатель ПВ был эквивалентным показателю, отмеченному на 3-й день применения ривароксабана и апиксабана. Показатели АЧТВ были выше после применения эдоксабана с предварительной терапией дабигатраном, если сравнивать с показателями после лечения только эдоксабаном. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом терапии дабигатраном, однако это не привело к удлинению времени кровотечения.
На основе приведенных данных при переходе с этих антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно применять вместо следующей запланированной дозы предыдущего антикоагулянта.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии. Клиническая программа исследований применения эдоксабана при фибрилляции предсердий разработана для демонстрации эффективности и безопасности двух групп доз эдоксабана по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и умеренным или высоким риском инсульта. Основной конечной точкой эффективности было сочетание инсульта и системных эмболических явлений. Ко вторичным конечным точкам эффективности относились комбинация инсульта, системных эмболических явлений и сердечно-сосудистой смерти; серьезное нежелательное сердечно-сосудистое событие, являющееся комбинацией нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, нелетального системного эмболического явления и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин или кровотечения; комбинация инсульта, системного эмболического явления и смерти по любым причинам.
Цель основного анализа эффективности заключалась в том, чтобы продемонстрировать, что эдоксабан имеет эффективность не ниже, чем таковая варфарина, относительно первичного инсульта или системных эмболических явлений, возникавших в течение лечения или в течение 3 дней после получения последней дозы, в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение. Эдоксабан в дозе 60 мг показал не меньшую эффективность, чем варфарин, относительно основного показателя эффективности — инсульта или системного эмболического явления.
Основной конечной точкой безопасности были тяжелые кровотечения.
Отмечалось значительное снижение риска тяжелых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний и других видов кровотечений в группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг по сравнению с группой лечения варфарином.
В группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг также выявлено значительное уменьшение количества летальных кровотечений по сравнению с группой лечения варфарином, что обусловлено в основном уменьшением количества случаев летальных внутричерепных кровоизлияний.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (венозная тромбоэмболия (ВТЭ)). Клиническая программа исследований эдоксабана при ВТЭ была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения эдоксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.
В исследовании установлено, что эдоксабан не уступает варфарину по первичному показателю эффективности — рецидивам ВТЭ.
Результаты эффективности в предварительно определенных основных подгруппах (с применением сниженной дозы, при необходимости), в том числе с учетом возраста, массы тела, пола и состояния функции почек, соответствовали основным результатам эффективности во всей популяции исследования.
Первичной конечной точкой безопасности было клинически значимое кровотечение (тяжелое или нетяжелое, но клинически значимое).
В группе эдоксабана выявлено значительное снижение риска по сравнению с варфарином клинически значимых кровотечений, тяжелых кровотечений или клинически значимых нетяжелых кровотечений.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП с клиренсом креатинина (КК) >100 мл/мин. Учитывая совокупность данных пациентов с НФП и высоким показателем КК (>100 мл/мин), получавших эдоксабан в дозе 60 мг, ожидаемый ежегодный показатель ишемического инсульта/системной эмболии составляет ≤1%. Повышение дозы эдоксабана (>60 мг) у пациентов с НФП с высоким КК (>100 мл/мин) не обеспечивает большей защиты от инсульта и может быть связано с усилением побочных эффектов. Таким образом, этим пациентам рекомендуется режим приема эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.
Пациенты, которым выполняется кардиоверсия. В ходе исследований отмечена низкая частота тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений и тромбоэмболии у пациентов, которым выполнялась кардиоверсия.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения эдоксабана в одной или более подгруппах детей для профилактики артериальной тромбоэмболии, лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоэмболии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика. Всасывание. После абсорбции C_max эдоксабана в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи повышает максимальную экспозицию неравномерно, однако оказывает минимальное влияние на общую силу действия. Эдоксабан применялся в исследованиях с едой и без. Эдоксабан плохо растворяется при уровнях рН ≥6,0. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы не оказывает существенного влияния на действие эдоксабана.
Распределение. Эдоксабан имеет двухфазное распределение. Объем распределения составляет в среднем 107 л (стандартное отклонение 19,9 л).
Связывание с белками плазмы крови в условиях in vitro составляет около 55%. Отсутствуют клинически значимые накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14) при режиме дозирования один раз в сутки. Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.
Биотрансформация. Преимущественно в плазме крови определяется эдоксабан в неизмененной форме. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (опосредованного карбоксилэстеразой 1), конъюгации или окисления под действием CYP 3A4/5 (<10%). Эдоксабан имеет три активных метаболита, основной из которых (М-4) образуется при гидролизе, активен и составляет менее 10% концентрации исходного препарата у здоровых пациентов. Концентрация других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp), однако не выступает субстратом транспортеров захвата, таких как полипептидный транспортер органических анионов OATP1B1, транспортеры органических анионов ОАТ1 или ОАТ3 или транспортер органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом для OATP1B1.
Выведение. У здоровых лиц расчетный общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; 50% препарата выделяется почками (11 л/ч). Почечный клиренс составляет около 35% применяемой дозы. Остальные клиренсы обеспечивают метаболизм и выведение из желчевыводящих путей/кишечника. Т_½ препарата при пероральном применении составляет 10–14 ч.
Линейность. При применении доз 15–60 мг эдоксабан демонстрирует примерно пропорциональную дозе фармакокинетику.
Особые группы
Пациенты пожилого возраста. При проведении популяционного фармакокинетического анализа установлено, учитывая показатели функции почек и массу тела, что возраст пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.
Нарушение функции почек. Показатель AUC у пациентов с нарушениями функции почек легкой (КК >50–80 мл/мин), умеренной (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин, диализ не применяется) степени повышался соответственно на 32; 74 и 72%, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменяется профиль метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов.
Отмечена линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме крови и активностью антифактора Ха независимо от функции почек.
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, проходившие процедуру перитонеального диализа, имели на 93% более высокую общую экспозицию, если сравнивать со здоровыми лицами. Популяционное фармакокинетическое моделирование свидетельствует, что экспозиция увеличивается примерно вдвое у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Активность антифактора Ха в зависимости от показателя КК. Лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга — влияние на антикоагулянтное действие можно оценить с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, который полезен в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции эдоксабана могут помочь в принятии клинических решений, например в случае передозировки и неотложных хирургических заболеваний.
После 4-часового сеанса гемодиализа отмечалось уменьшение общей экспозиции эдоксабана менее чем на 9%.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести фармакокинетические и фармакодинамические показатели были аналогичными показателям, отмеченным в контрольной группе здоровых лиц. Применение эдоксабана у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось.
Пол. При проведении популяционного фармакокинетического анализа установлено, что пол пациента не оказывает дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.
Этническое происхождение. При проведении популяционного фармакокинетического анализа установлено, что показатели максимальной и общей экспозиции у пациентов азиатского происхождения и другого происхождения были сопоставимыми.
Масса тела. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у пациентов с низкой массой тела (55 кг) показатели C_max и AUC повышались соответственно на 40 и 13% по сравнению с пациентами со средней массой тела (84 кг). В исследовании (при применении по показаниям НФП и ВТЭ) пациенты с массой тела ≤60 кг получали дозу эдоксабана, сниженную на 50%, при этом у них отмечалась аналогичная эффективность и меньше случаев кровотечений, если сравнивать с применением варфарина.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь. ПВ, международное нормализованное отношение (МНО), АЧТВ и антифактор Ха линейно коррелировали с концентрацией эдоксабана.

ПОКАЗАНИЯ:

для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, АГ, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст старше 75 лет. Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

ПРИМЕНЕНИЕ:

профилактика инсульта и системной эмболии. Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки.
Терапия эдоксабаном у пациентов с НФП осуществляется в течение длительного времени.
Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ). Рекомендованная доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки после первичного парентерального применения антикоагулянта в течение не менее 5 дней. Не следует одновременно применять эдоксабан и парентеральный антикоагулянт.
Продолжительность лечения ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ), а также профилактики рецидивов ВТЭ устанавливаются индивидуально после тщательной оценки пользы от лечения по сравнению с риском кровотечений. Краткосрочную терапию (по крайней мере, в течение 3 мес) проводят при наличии временных факторов риска (например недавнее оперативное вмешательство, травма, иммобилизация), тогда как более длительную терапию назначают при существовании постоянных факторов риска или в случае идиопатического ТГВ или ТЭЛА.
Рекомендуемая доза при НФП и ВТЭ составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки для пациентов с одним или более из следующих клинических факторов:
· почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени (КК 15–50 мл/мин);
· низкая масса тела ≤60 кг;
· одновременное применение таких ингибиторов P-gp, как циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол.
Таблица 1. Обобщенные данные по дозировке при НФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Общие рекомендации по дозировке
Рекомендованная доза	60 мг эдоксабана 1 раз в сутки
Рекомендации по дозировке для пациентов с одним или более из приведенных ниже клинических факторов:
- почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени (КК 15–50 мл/мин)	30 мг 1 раз в сутки
- низкая масса тела ≤60 кг
- прием ингибиторов Р-gp: циклоспорин, дронедарон, эритромицин, кетоконазол

Пропуск приема дозы. При пропуске приема дозы эдоксабана эту дозу необходимо принять немедленно и на следующий день продолжать прием в режиме один раз в сутки согласно рекомендациям. Не следует принимать двойную дозу в течение суток, чтобы компенсировать пропущенную.
Перевод на эдоксабан и перевод из эдоксабана. Пациенты с НФП и ВТЭ должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость замены антикоагулянтной терапии (табл. 2).
Таблица 2. Замена лечения антикоагулянтами при НФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)
Перевод на эдоксабан

Поточный препарат	Рекомендации
Антагонист витамина К (АВК)	Прекратить применение АВК и начать применение эдоксабана при достижении уровня МНО ≤2,5
Другие пероральные антикоагулянты, кроме АВК · дабигатран · ривароксабан · апиксабан	Прекратить применение дабигатрана, ривароксабана или апиксабана и начать прием эдоксабана в момент, когда должна была быть принята следующая доза перорального антикоагулянта
Парентеральные антикоагулянты	Не следует применять эти лекарственные средства одновременно. П/к антикоагулянты (например низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс): необходимо прекратить п/к применение антикоагулянта и начать прием эдоксабана в момент, когда было запланировано последующее п/к введение дозы антикоагулянта. В/в нефракционированный гепарин (НФГ): необходимо прекратить инфузию и начать применение эдоксабана через 4 ч

Перевод с эдоксабана

Препарат, на который переходят	Рекомендации
АВК	Существует вероятность ненадлежащего антикоагулянтного эффекта в период перехода с эдоксабана на АВК. При любом переходе на альтернативный антикоагулянт должна быть обеспечена надлежащая антикоагуляция. Пероральное применение: пациентам, получающим дозу 60 мг, следует назначить дозу эдоксабана 30 мг 1 раз в сутки вместе с надлежащей дозой АВК. Пациентам, получающим дозу 30 мг (в связи с наличием одного или более нижеследующих клинических факторов: почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, низкая масса тела или применение вместе со специфическими ингибиторами P-gp), необходимо назначать дозу эдоксабана 15 мг 1 раз в сутки с должной дозой АВК. Пациенты не должны принимать ударную дозу АВК с целью быстрого достижения стабильного МНО на уровне 2–3. Рекомендуется рассмотреть возможность применения поддерживающей дозы АВК, а также учитывать, применял ли пациент раньше АВК, или использовать надежный алгоритм лечения с помощью АВК, который зависит от показателей МНО, согласно принятой местной практике. После достижения показателя МНО ≥2,0 применение эдоксабана отменяют. Большинство пациентов (85%) достигают МНО ≥2,0 в течение 14 дней сочетанного применения эдоксабана и АВК. Через 14 дней рекомендуется отменить эдоксабан и продолжать подбор дозы АВК для достижения МНО на уровне 2–3. В течение первых 14 дней сопутствующей терапии рекомендуется измерять МНО как минимум 3 раза непосредственно перед приемом суточной дозы эдоксабана, чтобы свести к минимуму влияние эдоксабана на определенные показатели МНО. Одновременное применение эдоксабана и АВК может повышать показатели МНО после приема дозы эдоксабана почти на 46%. Парентеральное применение: прекратить применение эдоксабана и ввести парентеральный антикоагулянт и АВК в момент приема следующей плановой дозы эдоксабана. После достижения стабильного показателя МНО ≥2,0 применение парентерального антикоагулянта отменяют и продолжают терапию АВК
Другие пероральные антикоагулянты, кроме АВК	Прекратить применение эдоксабана и начать терапию другим антикоагулянтом, не относящимся к АВК, в момент последующего планового приема дозы эдоксабана
Парентеральные антикоагулянты	Не следует применять эти лекарственные средства одновременно. Необходимо прекратить прием эдоксабана и начать применение парентерального антикоагулянта во время приема следующей дозы эдоксабана

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции почек. Перед началом лечения эдоксабаном необходимо оценить функцию почек у всех пациентов путем определения показателя КК, чтобы не применять эдоксабан у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин), установить должную дозу эдоксабана для пациентов с КК 15–50 мл/мин (30 мг 1 раз в сутки), для пациентов с КК >50 мл/мин (60 мг 1 раз в сутки), а также оценить целесообразность применения эдоксабана у пациентов с повышенными показателями КК.
Оценка функции почек также должна проводиться, когда ожидается изменение функции почек в процессе лечения (например в случае гиповолемии, дегидратации и одновременного применения некоторых лекарственных средств).
Функция почек (КК в мл/мин) определяется с помощью нижеприведенной формулы Кокрофта — Голта:
· Для получения показателей уровня креатинина в мкмоль/л:
1,23·(140 − возраст (лет))·масса тела (кг)(·85 для женщин)
————————————————————————— креатинин в сыворотке крови (мкмоль/л)

· Для получения показателей уровня креатинина в мг/дл:
(140 − возраст (лет))·масса тела (кг)(·85 для женщин)
——————————————————————— 75·креатинин в сыворотке крови (мкмоль/л)

Этот метод рекомендуется применять при оценке уровня КК у пациентов до начала и в процессе лечения эдоксабаном.
Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК >50–80 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки.
Для пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (КК 15–50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки.
Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) или находящимся на диализе пациентам не рекомендуется применять это лекарственное средство.
Нарушение функции печени. Эдоксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эдоксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени; для таких пациентов рекомендованная доза эдоксабана составляет 60 мг 1 раз в сутки.
Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АлАТ или АсАТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение верхней границы нормы в 1,5 раза и более) не допускали к участию в исследованиях. Поэтому Эдоксакорд следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов. Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени.
Масса тела. Для пациентов с массой тела ≤60 кг рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки.
Пол. Коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика).
Одновременное применение лекарственного средства Эдоксакорда и ингибиторов P-gp. Для пациентов, одновременно применяющих эдоксабан и такие ингибиторы P-gp, как циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол, рекомендованная доза эдоксабана составляет 30 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении амиодарона, хинидина или верапамила нет необходимости в снижении дозы.
Применение эдоксабана вместе с другими ингибиторами P-gp, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучали.
Пациенты, которым проводят кардиоверсию. Разрешается начинать или продолжать применение лекарственного средства Эдоксакорд у пациентов, которые могут нуждаться в кардиоверсии.
При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Эдоксакорд начинают по меньшей мере за 2 ч до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции. Кардиоверсию проводят не позднее чем через 12 ч после получения дозы эдоксабана в день процедуры.
Для всех пациентов, перенесших кардиоверсию: до проведения кардиоверсии необходимо получить подтверждение того, что они принимали эдоксабан согласно назначению. При решении вопроса о начале и длительности лечения необходимо учитывать рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, перенесших процедуру кардиоверсии.
Способ применения. Для перорального применения.
Эдоксабан можно принимать с едой или без еды.
Дети. Безопасность и эффективность применения этого лекарственного средства для детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

· гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам лекарственного средства.
· Клинически значимое активное кровотечение.
· Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.
· Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь ЖКТ, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.
· Неконтролируемая тяжелая АГ.
· Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например НФГ, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин и т.п.), производных гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и т.п.), за исключением специфических (см. ПРИМЕНЕНИЕ), или введение НФГ в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.
· Период беременности или кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями эдоксабана, о которых сообщалось, были носовое кровотечение, гематурия и анемия. Кровотечение может возникнуть на любом участке и может быть тяжелым, даже летальным.
Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥ 1/10 000–<1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, аллергический отек; нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутричерепное кровоизлияние; редко — субарахноидальное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: нечасто — глазное кровоизлияние, кровоизлияния в конъюнктиву/склеру.
Со стороны сердца: редко — кровоизлияние в полость перикарда.
Со стороны сосудов: нечасто — другие кровоизлияния.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, кровотечения в нижних и верхних отделах ЖКТ, кровотечения в полости рта/глотке, тошнота; редко — перитонеальное кровотечение.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня билирубина в крови и активности гамма-глутамилтрансферазы; нечасто — повышение уровня ЩФ в крови и активности трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — кожное кровоизлияние в мягкие ткани; сыпь, зуд; нечасто — крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко — кровоизлияние в мышцы (без компартмент-синдрома), внутрисуставное кровоизлияние.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — макроскопическая гематурия/уретральное кровотечение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — вагинальные кровотечения¹.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — кровотечение в месте введения препарата.
Лабораторные показатели: часто — отклонение от нормы показателей функциональных печеночных проб.
Травмы, отравления, процедурные осложнения: редко — кровотечения в месте хирургических процедур; редко — субдуральное кровотечение.
¹Вагинальные кровотечения, как правило, отмечались у женщин в возрасте до 50 лет и были нераспространенными среди женщин в возрасте старше 50 лет (по данным исследований).
Описание отдельных побочных реакций
Геморрагическая анемия. Применение эдоксабана повышает риск возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможное летальное последствие) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Из исследований известно, что кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия отмечались чаще при длительном лечении эдоксабаном, чем при лечении АВК. Ввиду этого, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений. В определенных группах пациентов риск возникновения кровотечения может быть выше, например у больных с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, которое влияет на свертываемость крови. Могут усиливаться интенсивность и длительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии.
Сообщалось об осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.
Сообщения о нежелательных побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Эдоксабан 15 мг не назначается как монотерапия, поскольку это может привести к снижению эффективности. Это показано только в процессе перехода с эдоксабана в дозе 30 мг (с одним или более клиническими факторами увеличения экспозиции (см. табл. 1)) на АВК вместе с надлежащей дозой АВК (см. табл. 2, ПРИМЕНЕНИЕ).
Риск развития кровотечения. Эдоксабан повышает риск кровотечения и может вызвать тяжелые, потенциально опасные для жизни кровотечения. Как и другие антикоагулянты, рекомендуется с осторожностью применять эдоксабан у пациентов при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае серьезного кровотечения применение препарата следует прекратить.
Известно, что в клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия отмечались чаще на фоне длительной терапии эдоксабаном, чем при лечении АВК. Ввиду этого, дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.
Некоторые категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии. При любом снижении уровня гемоглобина либо АД невыясненной этиологии нужно выявить источник кровотечения.
Антикоагулянтный эффект эдоксабана не может быть надежно проконтролирован с помощью стандартных лабораторных обследований. Отсутствует специальное средство обратимого антикоагулянтного действия для эдоксабана.
Гемодиализ значительно не влияет на клиренс эдоксабана.
Пациенты пожилого возраста. Одновременное применение эдоксабана и ацетилсалициловой кислоты у пациентов пожилого возраста требует осторожности из-за повышенного риска кровотечений.
Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК >50–80 мл/мин), умеренной (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин, диализ не применяется) повышалось сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентам с КК <15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется проводить лечение эдоксабаном.
Функция почек при НФП. При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности с повышением КК по сравнению с надлежащим применением варфарина. Следовательно, пациентам с НФП и высоким КК следует применять эдоксабан исключительно после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.
Оценка функции почек: контроль показателей КК следует осуществлять в начале лечения у всех пациентов и далее по клиническим показаниям.
Пациенты с нарушением функции печени. Эдоксабан не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Эдоксабан следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (АлАТ/АсАТ), превышающими верхнюю границу нормы в более чем 2 раза, или с уровнем общего билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 раза или больше не привлекались к участию в клинических исследованиях. Поэтому эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов. До начала лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени. Рекомендуется периодически проверять функцию печени у пациентов, которые получают лечение эдоксабаном более одного года.
Прекращение лечения из-за хирургических и других вмешательств. В случае, если антикоагулянтная терапия должна быть отменена для снижения риска развития кровотечения во время хирургических или других процедур, применение эдоксабана следует прекратить как можно раньше, не менее чем за 24 ч до вмешательства.
Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства. Лечение эдоксабаном следует возобновить после проведения хирургических или других вмешательств, как только достигнут адекватный гемостаз, при этом следует учитывать, что антикоагулянтное действие эдоксабана проявляется через 1–2 ч после применения.
Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных средств, следует рассмотреть возможность парентерального введения антикоагулянта с последующим переходом на пероральное применение эдоксабана один раз в сутки.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови. Параллельное применение лекарственных средств, влияющих на свертываемость крови, повышает риск кровотечения. К таким средствам относятся ацетилсалициловая кислота, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромбоцитарные средства, фибринолитики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и НПВП при длительном применении (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Искусственные клапаны сердца и стеноз митрального клапана средней или тяжелой степени. Действие эдоксабана не изучалось у пациентов с искусственными клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 мес после имплантации биопротезируемого клапана сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее, а также у пациентов с митральным стенозом средней и тяжелой степени. Поэтому применение эдоксабана для лечения таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии. Эдоксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ у пациентов с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой или подвергающихся тромболизису или легочной эмболектомии, поскольку безопасность и эффективность эдоксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.
Пациенты с активным раком. Эффективность и безопасность эдоксабана при лечении и/или профилактике ВТЭ у пациентов с активным раком не установлены.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая эдоксабан, у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-β₂-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами повышает риск повторных тромботических явлений.
Лабораторные показатели. Несмотря на то что лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга, влияние на антикоагуляционное действие может быть оценено путем калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, результаты которого могут помочь при принятии клинических решений в определенных ситуациях, например при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве.
Эдоксабан повышает показатели стандартных тестов на свертываемость крови, таких как анализ на ПВ, МНО и АЧТВ в результате угнетения фактора Ха. Однако изменения этих тестов на свертываемость крови при применении препарата в ожидаемом терапевтическом диапазоне являются незначительными и объясняются высокой степенью изменяемости и не полезны для мониторинга антикоагуляционного эффекта эдоксабана.
Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять данное лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью
Воздействие на репродуктивную функцию. Женщины с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности в период лечения эдоксабаном.
Беременность. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у беременных не изучались. Результаты исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и проникновения эдоксабана через плацентарный барьер Эдоксакорд противопоказан к применению в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Период кормления грудью. Эффективность и безопасность применения эдоксабана у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что эдоксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, Эдоксакорд противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.
Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния эдоксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не выявлено какого-либо влияния.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Эдоксакорд не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхнем отделе ЖКТ. Следовательно, лекарственные средства или заболевания, увеличивающие эвакуацию из желудка и перистальтику кишечника, способны снижать растворение и абсорбцию эдоксабана.
Ингибиторы P-gp. Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортера P-gp. В фармакокинетических исследованиях одновременное применение эдоксабана с ингибиторами P-gp циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом приводило к повышению концентрации эдоксабана в плазме крови.
Одновременное применение эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом требует снижения дозы до 30 мг 1 раз в сутки.
Одновременное применение эдоксабана с хинидином, верапамилом или амиодароном не требует снижения дозы.
Применение эдоксабана с другими ингибиторами P-gp, в том числе ингибиторами ВИЧ-протеазы, не изучалось.
Эдоксабан в дозе 30 мг 1 раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-gp:
– циклоспорин: одновременное применение однократной дозы циклоспорина 500 мг с однократной дозой эдоксабана 60 мг повышало AUC и C_max эдоксабана;
– дронедарон 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 5-й день повышал AUC и C_max эдоксабана;
– эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг в 7-й день повышал AUC и C_max эдоксабана;
– кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг в 4-й день повышал AUC и C_max эдоксабана.
Эдоксабан в дозе 60 мг 1 раз в сутки можно применять одновременно со следующими ингибиторами P-gp:
– хинидин: при применении хинидина в дозе 300 мг 1 раз в сутки на 1-й и 4-й день и 3 раза в сутки на 2-й и 3-й день одновременно с однократной сочетанной дозой эдоксабана 60 мг в 3-й день отмечалось повышение AUC эдоксабана в течение суток;
– верапамил: при применении верапамила в дозе 240 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней одновременно с однократной дозой эдоксабана 60 мг на 10-й день отмечали повышение AUC и C_max эдоксабана примерно на 53%;
– амиодарон: одновременное применение амиодарона в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с эдоксабаном 60 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC и C_max. Это повышение не считалось клинически значимым. Известно, что в исследовании с участием пациентов с НФП эффективность и безопасность оказались аналогичными как у пациентов, принимавших одновременно амиодарон, так и у не получавших одновременно лечение амиодароном.
Индукторы P-gp. Одновременное применение эдоксабана с индуктором P-gp рифампицином приводило к снижению средней AUC эдоксабана и сокращению Т_½ с возможным снижением фармакодинамических эффектов. Одновременное применение эдоксабана с другими индукторами P-gp (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой обычный) может привести к снижению концентрации эдоксабана в плазме крови. Следует с осторожностью применять эдоксабан одновременно с индукторами P-gp.
Субстраты P-gp. Дигоксин: при применении эдоксабана 60 мг 1 раз в сутки в течение 1–14 дней с одновременным многократным применением дигоксина 0,25 мг 2 раза в сутки (на 8-й и 9-й дни) и 0,25 мг 1 раз в сутки (на 10-й и 11-й дни) отмечалось повышение C_max эдоксабана на 17% без какого-либо значительного влияния на AUC или почечный клиренс в равновесном состоянии. При изучении влияния эдоксабана на фармакокинетику дигоксина установлено, что C_max дигоксина увеличивается примерно на 28%, а AUC — на 7%. Это повышение не считалось клинически значимым. При применении эдоксабана одновременно с дигоксином отсутствует необходимость в какой-либо коррекции дозы.
Антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, НПВП и СИОЗС/ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН).
Антикоагулянты: одновременное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано из-за повышения риска кровотечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ацетилсалициловая кислота: при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты (100 мг или 325 мг) и эдоксабана увеличивается время кровотечения. Одновременное применение высоких доз ацетилсалициловой кислоты (325 мг) приводило к повышению показателей C_max и AUC эдоксабана в равновесном состоянии. Не рекомендуется длительное одновременное применение высоких доз ацетилсалициловой кислоты и эдоксабана. Одновременное применение доз ацетилсалициловой кислоты более 100 мг должно осуществляться исключительно под медицинским контролем.
В испытаниях допускалось одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (в низких дозах, ≤100 мг/сут), других антитромбоцитарных средств и тиенопиридинов, результатом которого было увеличение крупных кровотечений примерно в 2 раза по сравнению с монотерапией, при этом отмечались одинаковые показатели увеличения как в группе применения эдоксабана, так и в группе лечения варфарином. Одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты не влияло на максимальную или общую силу действия эдоксабана после однократной дозы.
Эдоксабан можно применять одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов: в исследовании одновременное применение монотерапии тиенопиридинами (например клопидогрель) приводило к повышению частоты клинически значимых кровотечений, хотя на фоне применения эдоксабана отмечался относительно более низкий риск, чем на фоне применения варфарина.
Опыт применения эдоксабана с двойной антитромбоцитарной терапией или фибринолитиками очень ограничен.
НПВП: одновременное применение напроксена и эдоксабана приводит к удлинению времени кровотечения, если сравнивать с монотерапией упомянутыми препаратами. Напроксен не влияет на C_max и AUC эдоксабана. Известно, что в клинических исследованиях одновременное применение НПВП приводило к увеличению количества случаев клинически значимых кровотечений. Не рекомендуется в течение длительного времени применять НПВП с эдоксабаном.
СИОЗС/ИОЗН: как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или ИОЗН, что обусловлено влиянием последних на функцию тромбоцитов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка эдоксабана может привести к возникновению кровотечения. Опыт случаев передозировки очень ограничен.
Специфического антидота, нейтрализующего фармакодинамический эффект эдоксабана, нет.
При передозировке эдоксабана для снижения всасывания можно применить раннее введение активированного угля. Эта рекомендация базируется на стандартном лечении передозировки лекарственных средств и на доступных данных по подобным соединениям, поскольку применение активированного угля для снижения всасывания эдоксабана специально не изучалось.
Лечение кровотечений. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы эдоксабана или прекратить лечение. Т_½ эдоксабана составляет около 10–14 ч. Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы крови, в зависимости от состояния: анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.
Поскольку опасное для жизни кровотечение невозможно контролировать с помощью таких мер, как переливание или гемостаз, установлено, что введение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса в дозе 50 МЕ/кг нейтрализует эффект эдоксабана через 30 мин после завершения инфузии.
Также может рассматриваться применение рекомбинантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однако клинический опыт применения этого препарата у лиц, получающих эдоксабан, ограничен.
В случае значительного кровотечения может потребоваться консультация врача-гематолога.
Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность эдоксабана.
Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует. Отсутствует научное обоснование целесообразности, а также отсутствует опыт применения гемостатических средств системного действия (десмопрессина, апротинина) у лиц, получающих эдоксабан. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что эдоксабан не выводится из организма путем диализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Эдоксакорд аналоги

Аналоги по действующему веществу