ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Доксициклина гидрохлорид (6 - дезокси-5 - окситетрациклина гидрохлорид) — полусинтетическое производное окситетрациклина, антибиотик широкого спектра действия.
Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к другим антибиотикам (за исключением тетрациклинов). Доксициклин действует на риккетсии, микоплазмы, возбудителей орнитоза, трахомы и на некоторые простейшие. Не влияет на синегнойную палочку, грибы, мелкие и средние вирусы.
Препарат быстро всасывается в пищеварительном тракте и медленно выводится из организма: в зависимости от дозы терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 18–24 ч. Хорошо проникает во все ткани, но плохо — в СМЖ. В большей степени выделяется почками. При повторных приемах возможна кумуляция препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции, чувствительные к антибиотикам тетрациклинового ряда. Особенно показан при остром и хроническом бронхитах, пневмониях, плеврите, инфекциях мочевых путей, гонорее, угревой сыпи.

ПРИМЕНЕНИЕ:

внутрь взрослым и детям в возрасте старше 8 лет. Суточная доза для взрослых в 1 - й день лечения составляет 0,2 г (в 1 прием или по 0,1 г с интервалом 12 ч); в последующие дни суточная доза составляет 0,1 г (в 1 прием). При тяжелом течении болезни доза во все дни лечения составляет 0,2 г.
Детям в возрасте от 8 до 12 лет препарат назначают в дозе 4 мг/кг в сутки в 1 - й день лечения и 2 мг/кг в сутки — в последующие дни (при тяжелом течении инфекции 4 мг/кг в сутки), детям старше 12 лет — в дозе для взрослых.
При приеме препарата внутрь в зависимости от особенностей течения и тяжести болезни курс лечения составляет 7–10 дней.
Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка внутрь препарат принимают после еды, запивая большим количеством воды. Не следует запивать молоком и принимать одновременно препараты, содержащие ионы кальция, магния, алюминия (кальция хлорид, антациды и др.).
При лечении гонореи доксициклин назначают больным с острым неосложненным уретритом в курсовой дозе 0,5 г (1 - й прием — 0,3 г, последующие 2 приема — по 0,1 г с интервалом 6 ч); при осложненных формах гонореи курсовую дозу антибиотика (0,8–0,9 г) распределяют на 6–7 приемов (0,3 г на 1 - й прием, по 0,1 г с интервалом 6 ч на 5–6 последующих приемов).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к антибиотикам тетрациклинового ряда, период беременности, возраст до 8 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

возможны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, гастрит, проктит, могут возникать аллергические кожные реакции, отек Квинке, фотосенсибилизация.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

с осторожностью назначают при нарушениях функции печени и почек, при наличии лейкопении.
Для профилактики развития кандидозов одновременно с Доксициклина гидрохлоридом рекомендуется назначать противогрибковые препараты.
При возникновении аллергических реакций назначают десенсибилизирующие средства.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Доксициклин является полусинтетическим антибиотиком группы тетрациклинов и предназначен для системного применения.

Механизм действия доксициклина

Доксициклин оказывает бактериостатический противомикробный эффект, который развивается вследствие ингибирования синтеза белков в микробной клетке. Как и другие тетрациклины, препарат специфически ингибирует 30S-субъединицу рибосомы, препятствуя связыванию аминоацил-тРНК с акцепторным участком комплекса мРНК-рибосома (Mollie C. Shutter, 2021). Является антибиотиком широкого спектра действия, так как к нему чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, лептоспиры, риккетсии, микоплазмы, хламидии (в том числе возбудители орнитоза, пситаккоза, трахомы), клостридии, бактероиды и некоторые простейшие (Фармацевтична енциклопедія).

Формы выпуска доксициклина

Доксициклин — это препарат, применяемый внутрь. Поэтому он представлен в форме капсул и диспергируемых таблеток.

Показания к применению доксициклина

Доксициклин назначают при (инструкция МЗ Украины):

пневмонии, вызванной чувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae;
хроническом бронхите, синуситах;
инфекциях мочевыводящей системы, если они вызвана чувствительными штаммами вида Klebsiella, Enterobacter, а также бактериями Escherichia coli, Streptococcus faecalis;
инфекционных заболеваниях, передающихся половым путем: хламидиоз (неосложненные уретральные и эндоцервикальные инфекции и инфекции прямой кишки), негонококковый уретрит, вызванный Ureaplasma urealyticum, мягкий шанкр, паховая гранулема, венерическая гранулема;
гонорее и сифилисе;
инфекциях кожи: акне при необходимости применения антибиотикотерапии;
офтальмологических инфекциях, вызванных Gonococci, Staphylococci и Haemophilus influenza;
трахоме и паратрахоме;
риккетсиозных инфекциях: пятнистой лихорадке скалистых гор, группе сыпных тифов, лихорадке Ку, эндокардите, вызванном Coxiella, клещевой лихорадке;
орнитозе, бруцеллезе (при применении в комбинации со стрептомицином);
холере;
бубонной чуме;
эпидемическом возвратном тифе;
клещевой возвратной лихорадке;
туляремии;
мелиоидозе;
тропической малярии (при наличии резистентности к хлорохину);
остром кишечном амебиазе (при применении в комбинации с амебицидом).

Доксициклина гидрохлорид может рассматриваться как альтернативный препарат при лептоспирозе, газовой гангрене и столбняке.
Доксициклина гидрохлорид показан для профилактики (инструкция МЗ Украины):

японской речной лихорадки;
диареи путешественника (вызванной энтеротоксической Esherihia coli);
лептоспироза;
малярии. Профилактику малярии следует проводить в соответствии с действующей локальной практикой из-за возможности развития резистентности.

В клинической практике доксициклин также применяется в качестве вспомогательного препарата при лечении пациентов с такими заболеваниями, как (Фармацевтична енциклопедія):

тяжелая угревая болезнь;
иерсиниоз;
актиномикоз;
болезнь Лайма.

Мировой опыт применения доксициклина

Рецидивирующий афтозный стоматит

Рецидивирующий афтозный стоматит (РАС), также известный как рецидивирующая афтозная язва, является наиболее распространенным заболеванием слизистой оболочки полости рта, поражающим около 5–25% населения в целом. РАС характеризуется рецидивирующими болезненными язвами, локализованными в основном на неороговевающей слизистой оболочке полости рта. Клинически РАС представлена одной из трех форм: малой, большой и герпетиформной. Малая форма является наиболее распространенным типом (составляет 85% всех RAS) и клинически проявляется болезненной круглой или овальной язвой размером менее 1 см с серо-белой псевдомембраной, окруженной эритематозным ореолом. Поражения обычно заживают спонтанно в течение 7–10 дней без образования рубцов. У большинства пораженных пациентов обычно развивается более одной язвы в каждом эпизоде, и они переживают несколько эпизодов ежегодно.
Хотя при этом заболевании выздоровление наступает спонтанно, РАС может вызывать сильную боль, дистресс и затруднения при приеме пищи и речи, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов, особенно у больных с высокой частотой рецидивирующих приступов. Из-за неясной этиологии лечение при РАС является довольно сложным, а специфическая терапия пока не разработана, поэтому применяются различные методы, в том числе антибиотикотерапия.
Тетрациклины уже давно применяются для лечения больных с РАС. Помимо антибактериальных свойств, эти препараты оказывают антиколлагеназное и противовоспалительное действие, что объясняет их терапевтическое действие при лечении пациентов с РАС. Сообщалось, что доксициклин обладает более сильными противовоспалительными и антиколлагеназными свойствами, чем другие тетрациклины. В частности, он эффективно подавляет продукцию простагландинов и активность лейкоцитов, ингибирует желатинолитические эффекты коллагеназ, и подавляет матричную металлопротеазную коллагеназу (Matrix Metalloproteinase Collagenase — MMP) — интерстициальную коллагеназу, которая, как считается, играет важную роль в разрушении тканей при РАС.
Для подтверждения эффективности был проведен систематический обзор исследований. В результате мета-анализа установлено, что однократное применение доксициклина эффективно уменьшает выраженность симптомов РАС — снижает интенсивность боли и ускоряет время заживления (Sadeq Ali Al Maweri, 2020).

Доксициклин при паразитарных заболеваниях

Онхоцеркоз представляет собой паразитарное заболевание, вызываемое филяриатозной нематодой (аскаридой) Onchocerca volvulus. Заболевание является одной из ведущих инфекционных причин слепоты в эндемичных районах. Существует рекомендация применять для лечения больных онхоцеркозом доксициклин в комбинации с ивермектином.
Доксициклин — антибиотик, действует на микроорганизмы Wolbachia, которые имеют решающее значение для выживания взрослых онхоцерков (макрофилярицид): 6-недельный курс доксициклина может привести к истощению Wolbachia и макрофилярицидной и стерилизующей активности самок червей Onchocerca.
Для подтверждения эффективности этой комбинации были проведены исследования в эндемичных районах Камеруна, Ганы и Либерии. Установлено, что после курса комбинированного лечения значительно улучшается состояние пациентов, у которых поражение глаз было на стадии иридоциклита или точечного кератита. В то же время при наличии атрофии зрительного нерва, хориоретинита или склерозирующего кератита такая схема лечения уже не оказывает положительного эффекта (Ayokunle T Abegunde, 2016).

Доксициклин для эрадикации Helicobacter pylori

Поскольку во многих странах мира резистентность Helicobacter pylori развивается очень быстро, необходимы новые схемы лечения для ее эрадикации. Пациенты с аллергией на пенициллин не могут принимать амоксициллин, поэтому им необходима замена. В 1992 г. впервые было продемонстрировано, что доксициклин является эффективным препаратом против H. pylori. По данным некоторых авторов, у детей частота эрадикации при четырехкомпонентной терапии второй линии, включающей доксициклин, выше, чем при тройной терапии первой линии. Недавно в качестве терапии третьей линии была опробована комбинация эзомепразола, левофлоксацина и доксициклина с низкой эрадикационной эффективностью, которую несколько усиливали пробиотики (Paoluzi O.A., 2015).
По данным мета-анализа подтверждена эффективность доксициклина в эрадикации H. pylori . Схемы лечения, содержащие доксициклин, имели такую же эффективность эрадикации, как и схемы с тетрациклином, более высокую по сравнению со схемами без антибиотиков группы тетрациклинов. Согласно полученным данным, трехкомпонентная, четырехкомпонентная или даже двухкомпонентная терапия высокими дозами со схемами, содержащими доксициклин, может рассматриваться как вариант альтернативной терапии при резистентности к препаратам первой линии (Niv Y., 2016).

Доксициклин для лечения пациентов с заболеваниями, передающимися половым путем

Венерическая лимфогранулема (ВЛГ) является одной из причин развития проктита у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. ВЛГ вызывают серовары L1–L3 Chlamydia trachomatis, которые после инокуляции через слизистую оболочку распространяются через подлежащие ткани в регионарные лимфатические узлы. Этот инфекционный процесс отличается от хламидийных инфекций, вызванных C. trachomatis сероваров A-K, которые ограничены слизистой оболочкой. Симптоматический проктит — это синдром, часто наблюдаемый при ВЛГ и других инфекциях, передающихся половым путем. Экссудативный проктит часто отмечали при ректоскопии у пациентов с ректальным ВЛГ.
Сравнительное исследование, результаты которого были опубликованы в 1957 г., предоставило ранние доказательства эффективности тетрациклинов для сокращения продолжительности ВЛГ при применении в течение 14 дней. В некоторые национальные и региональные руководства в настоящее время включена рекомендация применять доксициклин (100 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня) в качестве терапии первой линии при ректальной ВЛГ. Глубокий характер инфекции ВЛГ является одним из обоснований такой длительной продолжительности лечения. В проспективном исследовании с повторным тестированием для проверки ответа на терапию установлено, что РНК хламидий в прямой кишке определялась в течение 16 дней после начала лечения доксициклином. Эти данные обосновывают необходимость более длительного курса лечения (Charussri Leeyaphan, 2016).

Гепатотоксичность доксициклина

Доксициклин редко приводит к медикаментозному повреждению печени, которое может развиваться в течение 1‒2 нед после начала терапии, иногда с предшествующим введением препарата в анамнезе без каких-либо повреждений. Паттерн поражения варьирует от гепатоцеллюлярного до холестатического и, вероятно, чаще всего бывает смешанным. Начало часто острое и может сопровождаться признаками гиперчувствительности, такими как лихорадка, сыпь и эозинофилия (синдром DRESS). Восстановление обычно быстрое и завершается в течение 4–6 нед. Однако сообщалось о случаях тяжелого и длительного холестатического поражения печени при пероральном приеме доксициклина. Аутоиммуноподобный гепатит, который был описан в связи с приемом миноциклина, не был ассоциирован с доксициклином, несмотря на сходство химической структуры, схожие показания и применение препаратов. Возможно, потому, что доксициклин применяется реже и в более низких дозах при длительном режиме. Внутривенное введение высоких доз доксициклина может вызвать острую жировую дистрофию печени, типичную для внутривенного введения тетрациклина, особенно у восприимчивых пациентов, таких как беременные. Однако такой вид медикаментозного повреждения печени отмечают довольно редко. Тем не менее по этим причинам продолжительность и дозы парентеральной терапии доксициклином следует минимизировать.
Причина идиосинкразического поражения печени, связанного с доксициклином, неизвестна, но некоторые особенности (короткий латентный период, рецидив при повторном воздействии) предполагают иммуноаллергическую этиологию. Медикаментозное повреждение печени иногда связывают с носительством аллели HLA-B* 35:01.
Восстановление после отмены доксициклина обычно происходит быстро, но в случаях тяжелого холестаза может потребоваться период 2‒6 мес. О случаях острой печеночной недостаточности из-за доксициклина не сообщалось, но с его применением были связаны редкие случаи синдрома исчезающих желчных протоков (LiverTox, 2019).

Доксициклин и лактация

В ряде обзоров, инструкции МЗ Украины указано, что тетрациклины противопоказаны при грудном вскармливании из-за возможного окрашивания эмали зубов младенцев или отложения тетрациклинов в костях. Тем не менее, тщательное изучение доступной литературы указывает на то, что краткосрочное применение доксициклина во время лактации вряд ли причинит вред, поскольку его уровень в грудном молоке низкий, а кальций в грудном молоке ингибирует его всасывание в пищеварительном тракте младенца.
Считается приемлемым назначать доксициклин детям в возрасте младше 8 лет курсами продолжительностью до 21 дня. В качестве теоретической меры предосторожности следует избегать длительных (>21 дня) или повторных курсов во время кормления грудью.
После однократного перорального приема 100 мг или 200 мг доксициклина пиковый уровень в молоке наблюдался в интервале 2–4 ч после приема дозы. Средние пиковые концентрации в молоке составили 0,96 мг/л (100 мг) и 1,8 мг/л (200 мг). Отмечается некоторая кумуляция примерно до 3,6 мг/л при дозах по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Учитывая средний пиковый и минимальный уровни доксициклина в грудном молоке, расчетное среднее потребление для младенца, находящегося на исключительно грудном вскармливании, будет составлять около 6% от дозы матери с поправкой на массу тела (LactMed, 2021).

Доксициклин в педиатрической практике

Существуют рекомендации назначать доксициклин детям в возрасте старше 8 лет при:

риккетсиозе;
микоплазменной пневмонии;
орнитозе;
венерической лимфогранулеме и паховой гранулеме;
возвратном тифе;
мягком шанкре;
чуме;
туляремии;
бартонеллезе;
брузеллезе;
заболеваниях, вызванных Vibrio comma и Vibrio fetus.

Доксициклин показан детям в возрасте младше 8 лет при тяжелых, угрожающих жизни состояниях (например сибирская язва и для постконтактной профилактики ингаляционной сибирской язвы).
Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте старше 8 лет с массой тела 45 кг или менее составляет 4,4 мг/кг массы тела, разделенная на две дозы в первый день лечения, после чего следует применять 2,2 мг/кг массы тела 1 или 2 раза в сутки в последующие дни. Для лечения больных с особо опасными инфекциями рекомендованная доза доксициклина составляет до 4,4 мг/кг массы тела. Для детей с массой тела более 45 кг можно применять дозу, как для взрослых. При назначении доксициклина необходимо учитывать, что его применение может привести к изменению цвета постоянных зубов (Melloni C., 2017) или гипоплазии эмали (Desirée Sutton, 2019).
Однако важно учитывать, что согласно инструкции МЗ Украины запрещено применять доксициклин у детей в возрасте младше 12 лет, так что необходимость и целесообразность его применения у детей необходимо оценивать индивидуально.

Доксициклин: заключение

Доксициклин — антибактериальное лекарственное средство, которое может применяться и как препарат первой линии при особо опасных или тяжелых эндемических инфекциях, а также как препарат резерва при распространенных заболеваниях бактериальной природы, если их возбудитель проявляет резистентность к препаратам первой линии.

Доксициклин капсулы 100 мг, Борщаговский ХФЗ ПАО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ДОКСИЦИКЛИН

(DOXYCYCLINE)

Состав:

действующее вещество: доксициклин;

1 капсула содержит доксициклина хиклата в пересчете на доксициклин — 100 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция стеарат; в состав капсул входит краситель Желтый закат FCF (Е 110).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые капсулы с крышечкой и корпусом желтого цвета, содержащие порошок или массу в форме частично или полностью сформированного столбика желтого цвета с зеленоватым оттенком. Допускаются белые вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Тетрациклины. Доксициклин.

Код АТХ J01A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксициклин — полусинтетический антибиотик группы тетрациклинов широкого спектра действия. Обуславливает бактериостатическое действие за счет подавления синтеза белка возбудителей в результате блокирования связи аминоацил-транспортной РНК (тРНК) с комплексом «информационная РНК (иРНК) — рибосома».

Активный в отношении грампозитивных бактерий: аэробных кокков — Staphylococcus spp. (в т.ч. продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae); аэробных спорообразующих бактерий — Bacillus anthracis; аэробных неспорообразующих бактерий — Clostridium spp. Доксициклин активный также в отношении грамнегативных бактерий: аэробных кокков — Neisseria gonorrhoeae; аэробных бактерий — Escherichia coli; Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Bordetella pertussis, а также в отношении Rickettsia spp., Treponema spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp.

К действию доксициклина устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis.

Фармакокинетика.

Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта и медленно выводится из организма. Исследования показывают, что абсорбция доксициклина отличается от некоторых других тетрациклинов, на нее не влияет одновременное употребление пищи (в том числе молока).

В зависимости от дозы терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 18–24 часов. Связывается с белками крови на 80–90%. Быстро распределяется в большинстве жидкостей организма, включая желчь, секрет околоносовых пазух, плевральную, синовиальную и асцитическую жидкости. Концентрация в спинномозговой жидкости изменяется и после парентерального применения может составлять 10–25% от концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения препарата — 12–22 часов. Значительная часть выводится в неизмененном состоянии с фекалиями, примерно 40% — с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов и некоторыми другими микроорганизмами, а именно:

инфекции дыхательного тракта: пневмония и другие заболевания нижних дыхательных путей, вызванные чувствительными штаммами Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumoniae; пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae; хронические бронхиты, синуситы;
инфекции мочевыводящего тракта: инфекции, вызванные чувствительными штаммами вида Klebsiella, Enterobacter, а также бактериями Escherichia coli, Streptococcus faecalis;
инфекции, передающиеся половым путем:

- инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis, включая неосложненные уретральные и эндоцервикальные инфекции и инфекции прямой кишки;

- негонококковые уретриты, вызванные Ureaplasma urealyticum (T-mycoplasma);

- мягкий шанкр, паховая гранулема, венерическая гранулема;

- препарат является альтернативным для лечения гонореи и сифилиса;

инфекции кожи: акне при необходимости применения антибиотикотерапии.

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к тетрациклинам, а именно:

офтальмологические инфекции: инфекции, вызванные чувствительными бактериями Gonococci, Staphylococci и Haemophilus influenza. Инфекция, вызывающая трахому, не всегда элиминируется, что подтверждается при проведении иммунофлуоресцентного анализа. Для лечения паратрахомы препарат можно применять как монотерапию или в комбинации с другими лекарственными средствами;
риккетсиозные инфекции: группа сыпных тифов, пятнистая лихорадка скалистых гор, лихорадка Ку, клещевая лихорадка, эндокардит, вызванный Coxiella;
другие инфекции: орнитоз, бруцеллез (при применении в комбинации со стрептомицином), холера, бубонная чума, эпидемический возвратный тиф, клещевая возвратная лихорадка, туляремия, мелиоидоз; тропическая малярия, резистентная к хлороквину, и острый кишечный амебиаз (при применении в комбинации с амебицидом).

Альтернативное лечение лептоспироза, газовой гангрены, столбняка.

Профилактика следующих состояний: японская речная лихорадка, диарея путешественника (вызванная энтеротоксической Esheriсhia coli), лептоспироз, малярия. Профилактику малярии следует проводить в соответствии с действующей практикой из-за возможности развития резистентности.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тетрациклинам, доксициклину и к другим компонентам препарата;
порфирия;
тяжелая печеночная недостаточность;
лейкопения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Соли железа, пероральные препараты цинка, висмута, алюминиевые, кальциевые, магниевые антациды и другие препараты, содержащие эти катионы (в т.ч. магнийсодержащие слабительные, сукральфат), холестирамин, колестипол, каолин, активированный уголь, средства, повышающие рН желудка (в т.ч. натрия гидрокарбонат, Н₂-гистаминоблокаторы): уменьшение абсорбции доксициклина. Применение доксициклина с этими препаратами должно быть максимально разделено во времени (за 2 часа до или через 4 часа после их применения).

Квинаприл: из-за содержания карбоната магния может повлиять на поглощение доксициклина.

Производные сульфонилмочевины: усиление их гипогликемического эффекта.

Курареподобные средства: доксициклин потенцирует их эффект.

Пенициллины, цефалоспорины, бета-лактамные антибиотики: как бактериостатический антибиотик, доксициклин может препятствовать бактерицидной активности других антибиотиков.

Непрямые антикоагулянты, в т.ч. варфарин, фениндион, антитромботические средства: возможно увеличение протромбинового индекса. Тетрациклины снижают уровень протромбина плазмы крови, потенцируют эффект непрямых антикоагулянтов, поэтому возможно снижение дозы антикоагулянтов.

Барбитураты, карбамазепин, примидон, фенитоин, другие препараты, индуцирующие печеночные ферменты, в т.ч. рифампицин, ингибиторы карбоангидразы (в т.ч. ацетазоламид): снижение концентрации в плазме крови и сокращение периода полувыведения (T_1/2) доксициклина (индукция монооксигеназ и ускорение биотрансформации в печени), что может привести к снижению антибактериального эффекта. Этот эффект может длиться в течение нескольких дней после отмены вышеназванных препаратов, поэтому следует рассмотреть увеличение суточной дозы доксициклина.

Этанол: сокращение T_1/2 доксициклина. Алкоголь не следует употреблять во время терапии доксициклином.

Гормональные контрацептивы: снижение их эффективности (незапланированная беременность) и повышения частоты прорывных кровотечений при одновременном применении с тетрациклинами. В связи с этим рекомендуется пользоваться негормональными методами контрацепции во время применения доксициклина и в течение 7 дней после завершения курса доксициклина.

Циклоспорин: возможно увеличение его концентрации в плазме крови и, как результат, повышение токсического действия. Данную комбинацию следует применять под тщательным контролем.

Метоксифлурановый наркоз: возможно токсическое действие на почки, в т.ч. острая почечная недостаточность, с летальным исходом.

Метотрексат: увеличение токсичности последнего; данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Эрготамин и метисергид: повышение риска эрготизма.

Витамин А и ретиноиды (в т.ч. изотретиноин, этретинат): увеличение риска внутричерепной гипертензии; данную комбинацию применять не следует. Для предотвращения этого осложнения при лечении акне ретиноидами необходимо выдержать интервал после терапии доксициклином.

Теофиллин: усиление риска развития побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Препараты лития: возможно повышение или снижение уровня лития в крови.

Пероральная вакцина против брюшного тифа: антибактериальные препараты, в т.ч. тетрациклины, могут снижать ее терапевтический эффект. Следует избегать применения вакцины при лечении доксициклином.

При проведении флюоресцентного теста возможен ложный результат повышения уровня катехоламинов в моче.

Также применение тетрациклинов может привести к получению неточных результатов лабораторных анализов при определении уровня сахара, белка, уробилина в моче.

Особенности применения.

Нарушение функции печени. Доксициклин следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени и пациентам, получающим потенциально гепатотоксические препараты.

О нарушениях функции печени, связанных с пероральным или парентеральным применением тетрациклинов, включая доксициклин, сообщалось крайне редко.

Нарушение функции почек. Экскреция доксициклина почками составляет примерно 40% за 72 часа у пациентов с нормальной функцией почек. Этот диапазон может снизиться до 1–5% за 72 часа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин).

Исследования не выявили существенной разницы в периоде полувыведения доксициклина из сыворотки крови у пациентов с нормальной функцией почек и тяжелыми нарушениями функции почек. Гемодиализ не влияет на период полувыведения препарата из сыворотки крови.

Антианаболическое действие тетрациклинов может привести к увеличению в крови уровня мочевины. Исследования на данное время показывают, что применение доксициклина не вызывает антианаболического эффекта у пациентов с нарушениями функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тяжелые кожные реакции. При применении доксициклина были зарегистрированы такие тяжелые кожные реакции, как эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями) (см. раздел «Побочные реакции»). Применение доксициклина следует немедленно прекратить при первых проявлениях кожных высыпаний или при любых других признаках гиперчувствительности и назначить соответствующую терапию.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций светочувствительности с клиническими проявлениями выраженного солнечного ожога у пациентов, принимавших тетрациклины, включая доксициклин. Во время лечения доксициклином и в течение 4–5 дней после его окончания рекомендуется защищать открытые участки тела от прямого солнечного света и искусственного УФ-облучения. Пациентов следует проинформировать о возможности такой реакции и предупредить, что лечение тетрациклинами, в т.ч. доксициклином, должно быть немедленно прекращено при первых признаках эритемы на коже. Были сообщения о возникновении фотоонихолизиса у пациентов, принимавших доксициклин (см. раздел «Побочные реакции»).

Микрофлора. Применение антибиотиков может иногда приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, в частности грибков, включая Candida, и развитию суперинфекции, что требует отмены антибиотика и проведения соответствующих мероприятий.

Для профилактики развития кандидоза одновременно с доксициклином рекомендуется применять противогрибковые препараты.

Псевдомембранозный колит/антибиотик-ассоциированная диарея. Поступали сообщения о развитии псевдомембранозного колита при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая доксициклин. Степень тяжести этого осложнения колебалась от легкой до такой, что представляла угрозу жизни. Следует рассматривать этот диагноз у пациентов, обращающихся по поводу диареи вследствие применения антибактериальных препаратов. Во время лечения псевдомембранозного колита нельзя назначать препараты, подавляющие перистальтику кишечника.

О возникновении антибиотик-ассоциированной диареи сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая доксициклин. Тяжесть проявлений может колебаться от легкой диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстого кишечника, что может вызвать избыточный рост Clostridium difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, что, в свою очередь, способствует развитию диареи, связанной с C. difficile (CDAD). Гипертоксинпродуцирующие штаммы C. difficile повышают заболеваемость и летальность, поскольку такие инфекции могут быть резистентными к антибактериальной терапии и требовать колэктомии. Возможность CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собирать анамнез болезни, поскольку CDAD может возникать в течение 2 месяцев после окончания лечения антибактериальными средствами. В случае тяжелой диареи препараты, подавляющие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Эзофагит. Зарегистрированы случаи эзофагита и язв пищевода у пациентов, применявших капсулированные или таблетированные формы препаратов класса тетрациклинов, включая доксициклин. Большинство этих пациентов принимали препарат с недостаточным количеством жидкости или непосредственно перед сном. Препарат следует запивать достаточным количеством жидкости и глотать в вертикальном положении сидя или стоя. Если возникают такие симптомы как дисфагия или боль за грудиной, следует рассмотреть возможность развития этого осложнения и прекращения применения препарата. Следует с осторожностью применять доксициклин пациентам с эзофагеальным рефлюксом.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга) была зарегистрирована у пациентов, получавших тетрациклин, в т.ч. доксициклин, в максимальной терапевтической дозе. Обычно она имеет транзиторный характер и быстро регрессирует после отмены препарата. Но были сообщения о случаях необратимой потери зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии. В случае возникновения нарушения зрения во время лечения необходимо безотлагательное офтальмологическое обследование. Были сообщения о выбухании родничка у младенцев, получавших лечение тетрациклинами. Женщины детородного возраста, которые имеют избыточный вес или имеют в анамнезе эпизоды внутричерепной гипертензии, подвергаются большему риску развития тетрациклин-ассоциированной внутричерепной гипертензии. Поскольку внутричерепное давление может оставаться повышенным в течение нескольких недель после отмены препарата, за пациентами необходимо наблюдать до стабилизации их состояния. Следует избегать одновременного применения доксициклина с изотретиноином или другими системными ретиноидами, поскольку известно, что изотретиноин также может вызывать доброкачественную внутричерепную гипертензию (псевдоопухоль головного мозга) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Порфирия. Редкие случаи возникновения порфирии наблюдались у пациентов, получавших тетрациклины.

Венерические заболевания. При лечении венерических болезней с подозрением на сопутствующий сифилис должны быть применены надлежащие диагностические процедуры, включая микроскопию в темном поле и другие анализы. В таких случаях следует проводить ежемесячные серологические тесты в течение не менее 4 месяцев.

Бета-гемолитический стрептококк. При инфекциях, вызванных бета-гемолитическими стрептококками группы А, лечение следует проводить в течение минимум 10 дней.

Миастения гравис. Тетрациклины могут вызывать легкую нейромышечную блокаду, поэтому следует с осторожностью применять доксициклин пациентам с миастенией гравис.

Системная красная волчанка. Тетрациклины могут вызывать обострение системной красной волчанки.

Метоксифлуран. Применять метоксифлуран вместе с тетрациклинами следует с осторожностью из-за возможности летальной нефротоксичности.

Реакция Яриша-Герксгеймера. У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, может возникнуть реакция Яриша-Герксгеймера вскоре после начала лечения доксициклином. Пациентов следует проинформировать, что эта, обычно самостоятельно проходящая, реакция является следствием антибиотикотерапии спирохетных инфекций.

Вспомогательные вещества. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат (препарат содержит лактозу).

Препарат содержит краситель «Желтый закат FCF» (Е 110), который может вызвать аллергические реакции, в т.ч. бронхиальную астму. Риск аллергии выше у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

При длительной терапии высокими дозами следует регулярно проводить лабораторную оценку функций органов кроветворения, почек, печени.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата в период беременности противопоказано, поскольку, проникая через плаценту, препарат может нарушить нормальное развитие зубов, вызвать угнетение роста костей скелета плода (см. раздел «Дети»), а также жировую инфильтрацию печени.

Тетрациклины экскретируются в грудное молоко, поэтому в случае необходимости применения препарата на период лечения следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние доксициклина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не исследовалось. При возникновении таких нежелательных реакций как артериальная гипотензия, звон в ушах, затуманивание зрения, скотома, диплопия или долговременная потеря зрения следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат принимать внутрь во время или после приема пищи для уменьшения риска раздражения пищевода и желудка, запивать достаточным количеством жидкости (можно запивать молоком или кефиром). Одновременный прием пищи (в т.ч. молока) почти не влияет на всасывание препарата.

Капсулы следует глотать в вертикальном положении, сидя или стоя, задолго до сна, для снижения риска развития раздражения или язв пищевода.

Продолжительность курса лечения врач устанавливает индивидуально; лечение следует продолжать еще не менее 24–48 часов после исчезновения симптомов заболевания и нормализации температуры тела.

При стрептококковых инфекциях применять препарат следует в течение не меньше 10 дней для предупреждения развития ревматической лихорадки или гломерулонефрита.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 45 кг. В первый день лечения острых инфекций суточная доза составляет 200 мг (однократно или по 100 мг с интервалом 12 часов), в последующие дни — 100 мг/сутки. При лечении тяжелых инфекций (особенно хронических урологических инфекций) следует применять препарат в дозе 200 мг в сутки в течение всего периода лечения. Кратность приема — 1–2 раза в сутки.

Особые случаи применения.

Акне — препарат назначать в дозе 50 мг в сутки в течение 6–12 недель (следует применять лекарственные формы, содержащие 50 мг доксициклина).

Инфекции, передающиеся половым путем:

неосложненные инфекции уретры, шейки матки и ректальной зоны, вызванные Chlamydia trachomatis; негонококковый уретрит, вызванный Ureaplasma urealyticum; неосложненные инфекции половых органов, вызванные Neisseria gonorrhoeae (за исключением аноректальной инфекции у мужчин) — 100 мг 2 раза в сутки, не менее 7 дней;
острый орхоэпидидимит, вызванный Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae — 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней;
первичный и вторичный сифилис у пациентов без подтвержденной беременности и с аллергией на пенициллины (как альтернативное лечение) — 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Эпидемический возвратный тиф, клещевой возвратный тиф — однократно в дозе 100–200 мг в зависимости от степени тяжести заболевания.

Тропическая малярия, резистентная к хлорохину — 200 мг в сутки не менее 7 дней. Учитывая потенциальную тяжесть инфекционного заболевания следует всегда применять, как дополнительную терапию к доксициклину, быстродействующее шизонтоцидное средство (например, хинин), доза которого зависит от конкретного случая.

Профилактика малярии — взрослым рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг в сутки. Детям старше 12 лет рекомендуемая доза препарата составляет от 2 мг/кг в сутки (следует применять препараты доксициклина с возможностью такого дозирования) до общей дозы, составляющей 100 мг в сутки. Профилактическое применение можно начать за 1–2 дня до поездки в регион с малярией, продолжать принимать препарат ежедневно во время пребывания в регионе с малярией и еще в течение 4 недель после выезда из данного региона. Также следует учитывать действующие стандарты по лечению малярии.

Профилактика японской речной лихорадки — рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг однократно.

Лечение и профилактика холеры — рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг однократно.

Профилактика диареи путешественников у взрослых — 200 мг в первый день путешествия (как разовая доза или 100 мг каждые 12 часов) и по 100 мг/сутки в течение следующих дней путешествия. Информация о применении препарата в профилактических целях дольше 21 дня отсутствует.

Профилактика лептоспироза — 200 мг 1 раз в неделю в течение всего времени пребывания в регионе с лептоспирозом и 200 мг препарата в конце путешествия. Информация о применении препарата дольше 21 дня с целью профилактики отсутствует.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста: препарат можно применять в обычных дозах без специальных предостережений. Нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек. Доксициклин может быть препаратом выбора для пациентов пожилого возраста, поскольку его применение менее связано с развитием раздражения и язв пищевода.

У пациентов с нарушением функции почек применение препарата в рекомендуемых дозах не приводит к кумуляции антибиотика (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени: см. раздел «Особенности применения».

Дети.

Доксициклин противопоказан детям до 12 лет. Детям старше 12 лет и массой тела до 45 кг данная лекарственная форма не применяется.

Как и другие тетрациклины, доксициклин образует стабильные кальциевые комплексы в любом формировании костной ткани (костный скелет, эмаль, дентин зубов). Уменьшение скорости роста малой берцовой кости наблюдалось у недоношенных детей, получавших тетрациклин перорально в дозе 25 мг/кг массы тела каждые 6 часов. Эта побочная реакция является обратимой при отмене препарата.

Применение тетрациклинов в период развития зубов (дети до 12 лет) может вызвать постоянное изменение цвета зубов (желтый-коричневый-серый). Такая побочная реакция встречается чаще при длительном применении, но также может наблюдаться после повторных коротких курсов лечения. Также были сообщения о гипоплазии эмали.

Передозировка.

Острая передозировка антибиотиков встречается редко.

Симптомы. Возможно поражение паренхимы почек, развитие панкреатита, усиление других побочных реакций.

Лечение. Следует прекратить применение препарата, провести промывание желудка, симптоматическую и поддерживающую терапию.

Поскольку тетрациклины могут образовывать хелатные комплексы с солями кальция, при интоксикации, как противодействие, возможно применение солей кальция.

Гемодиализ не влияет на период полувыведения препарата из сыворотки крови, поэтому он не эффективен при передозировке.

Побочные реакции.

Кровь и лимфатическая система: анемия, в т.ч. гемолитическая анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения и эозинофилия, лимфоцитопения, лимфаденопатия, появление атипичных лимфоцитов, токсической грануляции гранулоцитов, нарушение свертываемости крови, снижение активности протромбина, гематурия, порфирия.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, анафилаксию, артериальную гипотензию, перикардит, тахикардию, ангионевротические отеки, диспноэ (в т.ч. при бронхоспазме, обострении бронхиальной астмы), генерализованные высыпания, обострение системной красной волчанки, сывороточную болезнь, периферические отеки и крапивницу; анафилактоидные реакции, анафилактоидная пурпура. Сообщалось о случаях DRESS-синдрома (медикаментозная экзантема с эозинофилией и системными проявлениями), реакции Яриша-Герксгеймера. Среди тетрациклинов существует полная перекрестная аллергия. Препарат содержит краситель «Желтый закат FCF» (Е 110), который может вызвать аллергические реакции, в т.ч. бронхиальную астму.

Кожа и подкожная клетчатка: зуд, высыпания, в т.ч. макулопапулезные, эритематозные, пустулёзные, реакции фотосенсибилизации, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фотоонихолизис, изменение цвета ногтей, гиперпигментация кожи.

Нервная система: выбухание родничка у младенцев и доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга) у подростков и взрослых, первыми симптомами которой могут быть головная боль, головокружение, чувство усталости, нечеткость зрения, скотомы, диплопия, тошнота, рвота; гипестезии, парестезии, беспокойство, тревожность, чувство недомогания, спутанность сознания, сонливость. Возможны судороги, депрессия, галлюцинации.

Органы чувств: шум в ушах, вертиго; конъюнктивит, периорбитальный отек. Поступали сообщения о случаях длительной/постоянной потери зрения, нарушения/потери обоняния и вкусовых ощущений, которые иногда были лишь частично обратимыми.

Сосудистая система: приливы, болезнь Шенлейна-Геноха, диспноэ.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, сухость во рту, фарингит, боль в животе, диспепсия (в т.ч. изжога/гастрит), дисфагия, диарея, панкреатит, стеаторея, снижение аппетита/анорексия. Сообщалось о случаях эзофагита и образования язв пищевода у пациентов, принимавших капсулы и таблетки доксициклина. Общие симптомы эзофагита и язв пищевода включают одинофагию, боль в груди и дисфагию. Колит, вызванный микроорганизмом Clostridium difficile, энтероколит, воспалительные поражения (с монилиальным разрастанием) в аногенитальной области.

Гепатобилиарная система: сообщалось о случаях гепатотоксичности с транзиторным повышением уровня печеночных трансаминаз в крови, нарушением функции печени; гепатиты, желтуха, жировая дистрофия печени, печеночная недостаточность.

Эффекты, обусловленные биологическим действием: при длительном применении высоких доз антибиотиков, в т.ч. доксициклина, возможно развитие суперинфекции, что может вызвать развитие кандидоза, глоссита, глоссофитии, стоматита, стафилококкового энтероколита, CDAD, псевдомембранозного колита, зуда в анальной зоне, воспалительного поражения аногенитальной зоны (вследствие кандидоза), вульвовагинита.

Эндокринная система: при длительном применении тетрациклинов наблюдалось коричнево-черный окрас микропрепарата ткани щитовидной железы. Функция щитовидной железы при этом не нарушается. Возможна гипогликемия.

Опорно-двигательная система: артралгия, миалгия.

Мочевыделительная система: дозозависимое повышение уровня мочевины крови. Сообщалось о случаях интерстициального нефрита, острой почечной недостаточности, анурии.

Другое: тетрациклины могут вызвать изменение цвета зубов, гипоплазию зубной эмали.

Срок годности.

3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Доксициклин капсулы 100 мг блистер в пачке, №10 цены на карте