Доцетаксел Амакса концентрат для розчину для інфузій 20 мг/мл, Amaxa LTD (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Доцетаксел Амакса

Docetaxel Amaxa

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, етанол безводний, кислота лимонна (Е 330).

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора масляниста рідина від жовтого до жовто-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел Амакса є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу у клітинах, яка відіграє важливу роль для реалізації життєво важливих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі. Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел Амакса досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не до всіх) клітинних ліній, у яких відбувається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетика доцетакселу вивчалася в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години, відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі крові — 3,7 мкг/мл — була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/годину. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили, відповідно, 21 л/м²/годину та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми крові більш ніж на 95%.

Виведення. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6%, з калом — 75% кількості введеного радіоізотопу. Приблизно 80% радіоізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать. Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Порушення функції печінки. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) у ≥1,5 рази вищі за верхню межу норми (ВМН) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази у ≥2,5 рази вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих з тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія

Доксорубіцин. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (і його метаболітів) у плазмі крові. Супутнє застосування доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику даних лікарських засобів.

Капецитабін. Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну — 5’-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин. Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Цисплатин та 5-фторурацил. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів зі солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з даних лікарських засобів.

Преднізон та дексаметазон. Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози. Доцетаксел Амакса в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;
операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел Амакса в комбінації з доксорубіцином призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію даного захворювання.

Доцетаксел Амакса як монотерапія призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальні засоби.

Доцетаксел Амакса в комбінації з трастузумабом призначений для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел Амакса в комбінації з капецитабіном призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів. Доцетаксел Амакса призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел Амакса в комбінації з цисплатином призначений для лікування пацієнтів з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози. Доцетаксел Амакса в комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.

Доцетаксел Амакса у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи без них, показаний для лікування пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунку. Доцетаксел Амакса в комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунку, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не одержували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї. Доцетаксел Амакса в комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел Амакса є антинеопластичною речовиною; як і з іншими потенційно токсичними сполуками, слід проявляти обережність при поводженні з препаратом та приготуванні розчину доцетакселу. Рекомендується використовувати рукавички.

При потраплянні концентрату доцетакселу, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити уражену ділянку водою з милом. При потраплянні концентрату доцетакселу, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити уражену ділянку водою.

Підготовка до внутрішньовенного введення

Приготування розчину для інфузій

НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ інші лікарські засоби, що містять доцетаксел та складаються з 2 флаконів (концентрат та розчинник), з даним лікарським засобом. Доцетаксел Амакса, концентрат для розчину для інфузій, НЕ ПОТРЕБУЄ розведення розчинником та відразу готовий для додавання до інфузійного розчину. Кожен флакон призначений для одноразового використання та повинен бути використаний негайно. Якщо флакони зберігаються у холодильнику, перед використанням коробки з Доцетакселом Амакса, концентратом для розчину для інфузій, повинні постояти протягом 5 хвилин при температурі 20–25 °С.

Для одержання дози, необхідної для одного пацієнта, може бути використано більше одного флакона препарату Доцетаксел Амакса. Необхідну кількість доцетакселу асептично вилучають за допомогою каліброваного шприца з голкою 21 калібру. Необхідний об’єм доцетакселу повинен бути введений за допомогою однієї ін’єкції (одне натискання) в інфузійний мішок або пляшку 250 мл, що містить 5% розчин глюкози або 9 мг/мл (0,9%) розчин хлориду натрію для інфузій. Якщо потрібна доза перевищує 190 мг доцетакселу, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не перевищувала 0,74 мг/мл. Коливальними рухами перемішують вміст інфузійного пакета чи флакона. Інфузійний пакет із розчином повинен бути використаний протягом 8 годин при температурі нижче 25 °С, включаючи одну годину тривалості інфузії. Хоча час контакту є дуже коротким, як запобіжний захід рекомендуються виключно ПВХ-трубки та засоби введення.

Як і всі парентеральні препарати, Доцетаксел Амакса потрібно візуально оглянути перед використанням. Розчини, що містять забруднення або осад, слід утилізувати. Будь-який невикористаний препарат або відходи повинні проходити утилізацію відповідно до вимог місцевого законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Кількість спирту, що міститься в даному лікарському засобі, може змінити дію інших лікарських засобів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватись при одночасному введенні препаратів, які індукують, пригнічують або метаболізуються під дією цитохрому Р450–3A (можуть пригнічувати фермент конкурентним способом), таких як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин. Як результат, необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

При застосуванні у комбінації з інгібіторами CYP3A4 частота побічних реакцій на доцетаксел може підвищитись в результаті уповільнення метаболізму. При неможливості уникнення застосування у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) потрібно гарантувати ретельне клінічне спостереження. Під час застосування потужних інгібіторів CYP3A4 доцільно коригувати дозу доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів одночасне введення доцетакселу та потужного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу призвело до значного зниження кліренсу доцетакселу на 49%.

Фармакокінетичні властивості доцетакселу при наявності преднізону досліджувались за участю пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, а преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Не спостерігалось жодного значущого впливу преднізону на фармакокінетичні показники доцетакселу.

Доцетаксел Амакса демонструє високий рівень зв’язування з білками плазми крові (>95%). Хоча потенційна взаємодія доцетакселу in vivo з одночасно призначеними лікарськими засобами формально не досліджувалась, взаємодія in vitro з препаратами, які демонструють високий ступінь зв’язування з білками, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не впливала негативно на зв’язування доцетакселу з білками. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування доцетакселу з білками. Доцетаксел не впливав на зв’язування з білками дигітоксину.

Супутнє застосування доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику цих лікарських засобів. Обмежені дані, одержані в неконтрольованому дослідженні, давали змогу припустити взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50% більшим за величини, про які раніше повідомляли при застосуванні карбоплатину як монотерапії.

Особливості застосування

Пацієнтам із раком молочної залози, недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань можна проводити премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїдів, таких як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазон у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Нейтропенія — найбільш поширена побічна реакція при лікуванні доцетакселом. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії може бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курси протипухлинної терапії. Усім пацієнтам, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселом у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм³ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (ТАС), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо пацієнти проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію ТАС з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). За станом пацієнтів, які одержують ТАС, необхідно ретельно спостерігати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Рекомендовано застосовувати з обережністю пацієнтам з нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику ускладнень з боку ШКТ. Хоча більшість таких випадків спостерігалася протягом першого або другого циклу хіміотерапії з доцетакселом, ентероколіти можуть розвинутися у будь-який час та можуть призвести до летального наслідку вже в перший день після виникнення. За пацієнтами слід уважно спостерігати щодо ранніх ознак серйозних випадків гастротоксичності (див. розділи «Особливості застосування» (підрозділ «Гематологічні зміни при застосуванні препарату»), «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема або у дуже рідкісних випадках потенційно летальна анафілаксія, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно застосовувати доцетаксел пацієнтам, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості на цей препарат. Пацієнти, у яких раніше спостерігалися реакції гіперчутливості до паклітакселу, мають ризик розвитку реакцій гіперчутливості до доцетакселу, включаючи більш тяжкі прояви. Слід моніторити стан таких пацієнтів на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри. Були випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При лікуванні доцетакселом повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми серйозних проявів на шкірі та уважно слідкувати за їх станом. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, слід розглянути можливість припинення прийому доцетакселу.

Затримка рідини в організмі. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального випоту, перикардіального випоту й асциту.

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легенів, фіброзу легенів та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м²; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у пацієнтів з аденокарциномою шлунку одним із критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, асоційованими з підвищеними рівнями лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН та білірубіну — більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії пацієнтів, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.

Нервова система. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія. Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою і асоціюватись з високим ризиком смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцево-судинної системи до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функцій серця (наприклад, кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції трастузумабу.

Повідомлялося про шлуночкові аритмії, включаючи шлуночкові тахікардії (іноді з летальними наслідками) у пацієнтів, які лікувалися комбінованою терапією доцетакселу з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується проводити базову кардіологічну оцінку до початку лікування.

Розлади з боку органів зору. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Друге первинне злоякісне новоутворення. Повідомлялося про випадки виникнення другого первинного злоякісного новоутворення при комбінованому застосуванні доцетакселу з протипухлинною терапією, для якої відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного новоутворення. Друге первинне злоякісне новоутворення (включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром та неходжкінську лімфому) може виникнути через кілька місяців або років після лікування із застосуванням доцетакселу. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого розвитку другого первинного злоякісного новоутворення (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлин. Повідомлялося про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприклад пацієнтам з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням) слід бути під ретельним контролем. Корекція зневоднення та лікування високого рівня сечової кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження. Контрацептивні засоби необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та для чоловіків після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу зі сильними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження при застосуванні в ад’ювантній терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія. Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути ранніми проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН) під час лікування і в процесі подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), в остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку. Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних явищ ступеня вираженості 3–4, пов’язаних з лікуванням, серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Застереження щодо застосування під час ад’ювантної терапії раку молочної залози. Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Застереження щодо застосування при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози. Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні з вивчення раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥10% частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥10% частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Застереження щодо застосування при гормоночутливому раку передміхурової залози. Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцінка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком понад 65 років, а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком понад 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакції гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшень частоти не досягло 10% різниці у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекція верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10% частіше).

Застереження щодо застосування при аденокарциномі шлунка. Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти — віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних реакцій у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. У пацієнтів віком від 65 років на ≥10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні реакції (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція. При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50% загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лікарського засобу; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина. Препарат шкідливий для пацієнтів, які страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і дорослим пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Необхідно враховувати можливий вплив препарату на центральну нервову систему.

Кількість спирту, що міститься у даному лікарському засобі, може впливати на ефективність інших лікарських засобів та на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Застосування у період вагітності або годуванню груддю

Вагітність. Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Доцетаксел може заподіяти шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам, тому препарат не слід призначати жінкам у період вагітності, за винятком випадків, коли існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які одержують доцетаксел, рекомендовано запобігати вагітності, а у разі її виникнення слід негайно повідомити лікаря.

Ефективні методи контрацепції необхідно використовувати протягом усього періоду лікування.

Фертильність. У процесі доклінічних досліджень доцетаксел чинив генотоксичну дію і впливав на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які отримують доцетаксел, рекомендується застосовувати належні засоби контрацепції протягом періоду лікування і впродовж 6 місяців після завершення лікування та розглянути можливість консервації сперми перед початком лікування.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, однак невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят необхідно припинити годування груддю під час терапії доцетакселом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та використовувати інші механізми не проводились. Кількість спирту, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Таким чином, пацієнтів слід попередити про потенційний вплив вмісту спирту в лікарському засобі та побічних ефектів цього лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами, а також не рекомендувати їм керувати автотранспортом або іншими механізмами, якщо в них виникають ці побічні реакції під час лікування.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, і проводитися виключно під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Рекомендовані дози. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку шлунку, раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів; перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, враховуючи одночасне застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації полягає у пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози, рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично приймати Г-КСФ. Доцетаксел Амакса вводиться інфузійно протягом 1 години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. При ад’ювантній терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні протягом 6 циклів (схема ТАС) (див. підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²).

Доцетаксел застосовують кожні 3 тижні у рекомендованій дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом, який призначають щотижня. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія розпочиналась наступного дня після введення першої дози трастузумабу. У разі якщо пацієнт добре переніс попередню дозу трастузумабу, наступні дози доцетакселу вводились негайно після завершення інфузій трастузумабу. Для одержання інформації про дозування та введення трастузумабу дивіться «Загальну характеристику лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після вживання їжі) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою. Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла потрібно звернутися до «Загальної характеристики лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів. При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², одразу після чого вводиться цисплатин (75 мг/м²) протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м².

Рак простати

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначають також преднізон або преднізолон 5 мг 2 рази на добу перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів. Преднізон або преднізолон можуть прийматися безперервно по 5 мг перорально 2 рази на добу.

Аденокарцинома шлунку. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, після цього вводять цисплатин у дозі 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати призначають тільки в 1-й день), негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м² на добу), яку продовжують безперервно протягом 5 діб. Лікування повторюють кожні 3 тижні. Пацієнтам необхідно проводити премедикацію антиеметичними (протиблювальними) засобами та відповідну гідратацію (вживання достатньої кількості рідини) на тлі введення цисплатину. Профілактично необхідно призначати Г-КСФ для зниження ризику розвитку гематологічних проявів токсичності (див. підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї. Пацієнтам необхідно проводити премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично приймати Г-КСФ. Усім пацієнтам, які отримували лікування доцетакселом, у процесі досліджень у складі груп TAX 323 та TAX 324 профілактично вводили антибіотики.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (TAX 323). Для індукційного лікування неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної плоскоклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години з подальшим введенням у перший день цисплатину в дозі 75 мг/м² протягом 1–3 годин, одразу після чого вводять 5-фторурацил у дозі 750 мг/м² на добу шляхом безперервної інфузії протягом 5 днів. Цю схему лікування повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам необхідно призначити променеву терапію.
Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години; одразу після інфузії доцетакселу в 1-й день вводять цисплатин у дозі 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5–3 годин з наступною безперервною інфузією, з 1-го по 4-й день 5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м² на добу. Дану схему лікування повторюють кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам необхідно призначити хіміорадіотерапію. Для корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу необхідно дивитися відповідні інструкції.

Корекція дози під час лікування

Загальні принципи. Доцетаксел Амакса необхідно призначати тільки при рівні нейтрофілів ≥1500 клітин/мм³. Пацієнтам, у яких на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить <500 клітин/мм³ протягом більше 1 тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростаючі кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферійна нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити зі 100 до 75 мг/м² і/або зі 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², лікування необхідно припинити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити на доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, які мають фебрильну нейтропенію та/або нейтропенічну інфекцію, необхідно знизити дозу доцетакселу до 60 мг/м² в усіх наступних циклах (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Для пацієнтів, які мають стоматит 3 або 4 ступеня тяжкості, дозу потрібно знизити до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином. Пацієнтам, які одержували початкову дозу доцетакселу 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і в яких найнижчий рівень кількості тромбоцитів протягом попередніх курсів терапії становив <25000 клітин/мм³, а також пацієнтам, які мають фебрильну нейтропенію, або пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності дозу доцетакселу під час подальших курсів хіміотерапії потрібно зменшити до 65 мг/м². Для корекції доз цисплатину необхідно дивитися інструкцію цисплатину.

У комбінації з капецитабіном. Для корекції доз капецитабіну необхідно дивитися інструкцію капецитабіну.

Пацієнтам, у яких вперше розвинулась токсичність ІІ ступеня, що зберігається до наступного циклу лікування доцетакселом/капецитабіном, необхідно відкласти лікування до зменшення токсичності до 0–І ступеня, а потім поновити із застосуванням 100% початкової дози препаратів.
Пацієнтам із проявами токсичності ІІ ступеня вдруге або з першим виявленням токсичності ІІІ ступеня в будь-який час протягом циклу лікування необхідно відкласти лікування до зменшення токсичності до 0–І ступеня, потім відновити лікування доцетакселом у дозі 55 мг/м².
При будь-яких подальших проявах токсичності або при токсичності IV ступеня необхідно припинити введення доцетакселу.

Для корекції дози трастузумабу необхідно дивитися інструкцію трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спостерігається фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або пов’язана з нейтропенією інфекція, дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 75 до 60 мг/м². При подальшій появі випадків ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 60 до 45 мг/м². У разі тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 75 до 60 мг/м². Пацієнтам не слід призначати подальші цикли терапії доцетакселом доти, доки рівень нейтрофілів не відновиться до >1500 клітин/мм³, а кількість тромбоцитів досягне рівня >100000 клітин/мм³. Якщо симптоми токсичності зберігаються, лікування необхідно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Корекція рекомендованих доз у разі проявів токсичності у пацієнтів, які отримують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Прояви токсичності	Корекція доз
Діарея III ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-ФУ на 20%. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Діарея IV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу і 5-ФУ на 20%. Другий епізод: припинити лікування.
Стоматит/мукозит III ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-ФУ на 20%. Другий епізод: припинити введення тільки 5-ФУ в усіх подальших циклах. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Стоматит/мукозит IV ступеня тяжкості	Перший епізод: припинити введення тільки 5-ФУ в усіх подальших циклах. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.

Для корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу необхідно дивитися відповідні інструкції.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, із 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеним рівнем трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, а також лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одним із критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 рази порівняно з ВМН, що супроводжується підвищеними рівнями лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 рази порівняно з ВМН та білірубіну — більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку. З огляду на дані фармакокінетичних досліджень можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку немає спеціальних вказівок для застосування препарату. У комбінації з капецитабіном для лікування пацієнтів віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Діти

Доцетаксел Амакса не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності застосування препарату для цієї категорії хворих. Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпеку та ефективність застосування доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років дотепер не встановлено. Відповідне застосування доцетакселу для терапії раку молочних залоз, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку шлунка, раку голови та шиї, не включаючи менш диференційовану карциному носоглотки ІІ та ІІІ типів, у пацієнтів дитячого віку відсутнє.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Антидот, який можна було б застосувати при передозуванні доцетакселу, невідомий. У paзі передозування пацієнта необхідно перевести у спеціалізоване відділення i ретельно контролювати показники життєдіяльності. У разі передозування можна очікувати підсилення побічних реакцій. Насамперед передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції

Коротка інформація про профіль безпеки для усіх показань

Побічні реакції, зв’язок яких з доцетакселом є можливим або вірогідним, спостерігались у:

Дані реакції були описані з використанням загальних критеріїв токсичності NCI (National Cancer Institute) (ступінь вираженості 3 = G3; ступінь вираженості 3–4 = G3/4; ступінь вираженості 4 = G4), символів кодування для словника термінів побічних реакцій COSTART та термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA. Частота виникнення побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на основі доступних даних). У межах кожної частотної групи побічні реакції були представлені в порядку зменшення тяжкості.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм³) становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних реакцій, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні реакції (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних реакцій (40% проти 31%) та частоту побічних реакцій IV ступеня (34% проти 23%).

Найчастіші (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнтів з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в інструкції капецитабіну.

Для комбінації з АДТ та з преднізоном або преднізолоном (дослідження STAMPEDE) представлено побічні реакції, що виникають протягом 6 циклів лікування доцетакселом та реєструються щонайменше на 2% частіше в групі лікування доцетакселом порівняно з контрольною групою, з використанням шкали оцінювання CTCAE (Загальні критерії термінології для класифікації побічних реакцій).

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Ураження імунної системи. Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

Ураження нервової системи. Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини. Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках — болем та оніхолізисом.

Порушення загального характеру та місцеві реакції. Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі реакції, як периферичні набряки, рідше — плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цієї побічної реакції, і щодо ступеня її вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 2

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при монотерапії раку молочної залози лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 100 мг/м²

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7%, включаючи сепсис та пневмонію, летальні у 1,7% випадків)	Інфекції, пов’язані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 76,4%); анемія (G3/4: 8,9%); фебрильна нейтропенія	Тромбоцитопенія (G4: 0,2%)
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4%); дисгевзія (тяжка: 0,07%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7%)	Cерцева недостатність
З боку судин		Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Задишка (тяжка: 2,7%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Стоматит (G3/4: 5,3%); діарея (G3/4: 4%); нудота (G3/4: 4%); блювання (G3/4: 3%)	Запор (тяжкий: 0,2%); біль у животі (тяжкий: 1%); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкий: 0,3%)	Езофагіт (тяжкий: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9%); зміни нігтьових пластинок (тяжкі: 2,6%)
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 1,4%)	Артралгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Затримка рідини (тяжка: 6,5%); астенія (тяжка: 11,2%); біль	Місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4%)
Результати досліджень		G3/4 підвищений рівень білірубіну крові (<5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<4%); G3/4 підвищений рівень АСТ (<3%); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<2%)

Ураження крові та лімфатичної системи. Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Ураження нервової системи. Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3% пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини. Дуже рідко: один випадок розвитку необоротного облисіння в кінці дослідження. 73% реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21 доби.

Загальні порушення та місцеві реакції. Середня кумулятивна доза до припинення терапії становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини становив 16,4 тижня (в діапазоні від 0 до 42 тижнів). Ускладнення, пов’язане із затримкою рідини, настає пізніше (середня кумулятивна доза — 818,9 мг/м²) у пацієнтів, які проходили премедикацію, порівняно з пацієнтами, які не проходили премедикацію (середня кумулятивна доза — 489,7 мг/м²); однак повідомлялось про випадки затримки рідини у деяких пацієнтів на ранніх етапах терапії.

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при монотерапії недрібноклітинного раку легень лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м²

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 54,2%); анемія (G3/4: 10,8%); тромбоцитопенія (G4: 1,7%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Гіперчутливість (крім тяжкої)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5%)
З боку серця		Аритмія (крім тяжкої)
З боку судин		Артеріальна гіпотензія
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); блювання (G3/4: 0,8%); діарея (G3/4: 1,7%)	Запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0,8%)	Ураження нігтів (тяжкі: 0,8%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 12,4%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8%); біль
Результати досліджень		G3/4 Підвищення рівня білірубіну крові (<2%)

Таблиця 4

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при терапії раку молочної залози лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 91,7%); анемія (G3/4: 9,4%); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8%)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2%)
Метаболічні та нутритивні розлади		Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%)
З боку серця		Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)
З боку судин			Артеріальна гіпотензія
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); діарея (G3/4: 6,2%); блювання (G3/4: 5%); запори
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4%); шкірні реакції (тяжких не було)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 8,1%); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2%); біль	Місцеві реакції після введення препарату
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (<1%); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1%)

Таблиця 5

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при терапії недрібноклітинного раку легень лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 51,5%); анемія (G3/4: 6,9%); тромбоцитопенія (G4: 0,5%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7%)	Cерцева недостатність
З боку судин		Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 9,6%); блювання (G3/4: 7,6%); діарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%)	Запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7%); шкірні реакції (G3/4: 0,2%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 0,5%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 9,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7%); гарячка (G3/4: 1,2%)	Місцеві реакції після введення препарату; біль
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (2,1%); G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3%)

Таблиця 6

Побічні реакції зареєстровані у пацієнтів при терапії раку молочної залози лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 32%); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку психіки	Безсоння
З боку нервової системи	Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія
З боку органів зору	Лакримація; кон’юнктивіт
З боку серця		Серцева недостатність
З боку судин	Лімфоедема
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота; діарея; блювання; запор; стоматит; диспепсія; біль у животі
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія; периферичний набряк; гарячка; втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб	Летаргія
Результати досліджень	Збільшення маси тіла

Ураження крові та лімфатичної системи. Дуже часто. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32% випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22%, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97% пацієнтів, при цьому у 76% — ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23% проти 17% порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Ураження серця. Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2% пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначалася комбінація доцетакселу та трастузумабу, 64% пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували 55% пацієнтів.

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при терапії раку молочної залози лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання		Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: <1%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 63%); анемія (G3/4: 10%)	Тромбоцитопенія (G3/4: 3%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 1%); зниження апетиту	Зневоднення (G3/4: 2%)
З боку нервової системи	Дисгевзія (G3/4: <1%); парестезія (G3/4: <1%)	Запаморочення; головний біль (G3/4: <1%); периферична нейропатія
З боку органів зору	Лакримація
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2%)	Задишка (G3/4: 1%); кашель (G3/4: <1%); носові кровотечі (G3/4: <1%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Стоматит (G3/4: 18%); діарея (G3/4: 14%); нудота (G3/4: 6%); блювання (G3/4: 4%); запор (G3/4: 1%); біль у животі (G3/4: 2%); диспепсія	Біль у верхніх відділах живота; сухість у роті
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Долонно-підошовний синдром (G3/4: 24%); алопеція (G3/4: 6%); ураження нігтів (G3/4: 2%)	Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: <1%); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (G3/4: 2%); артралгія (G3/4: 1%)	Біль у кінцівках (G3/4:%); біль у спині (G3/4: 1%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (G3/4: 3%); гарячка (G3/4: 1%); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5%); периферичний набряк (G3/4: 1%)	Летаргія; біль
Результати досліджень		Збільшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9%)

Таблиця 8

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при терапії метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 32%); анемія (G3/4: 4,9%)	Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6%); фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 0,6%)
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%); дисгевзія (G3/4: 0%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%)
З боку органів зору		Лакримація (G3/4: 0,6%)
З боку серця		Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3%)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння		Носові кровотечі (G3/4: 0%); задишка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 2,4%); діарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9%); блювання (G3/4: 1,2%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжких не було)	Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Артралгія (G3/4: 0,3%); міалгія (G3/4: 0,3%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6%)

Таблиця 9

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з місцевопоширеним (або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику при терапії лікарським засобом Доцетаксел Амакса у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном та АДТ (дослідження STAMPEDE)

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 12%); анемія; фебрильна нейтропенія (G3/4: 15%)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 1%)
З боку ендокринної системи		Цукровий діабет (G3/4: 1%)
Метаболічні та нутритивні розлади		Втрата апетиту
З боку психіки	Безсоння (G3: 1%)
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (≥G3: 2%)^а; головний біль	Запаморочення
З боку органів зору		Нечіткість зору
З боку серця		Гіпотензія (G3: 0%)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка (G3: 1%); кашель (G3: 0%); інфекції верхніх дихальних шляхів (G3: 1%)	Фарингіт (G3: 0%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея (G3: 3%); стоматит (G3: 0%); запор (G3: 0%); нудота (G3: 1%); диспепсія; біль у животі (G3: 0%); метеоризм	Блювання (G3: 1%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3: 3%)^а; зміни нігтів (G3: 1%)	Висипання
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія
Загальні порушення реакції в місці введення	Летаргія (G3/4: 2%), грипоподібні симптоми (G3/4: 0%); астенія (G3: 0%); затримка рідини в організмі	Лихоманка (G3: 1%); кандидоз ротової порожнини; гіпокальціємія (G3: 0%); гіпофосфатемія (G3/4: 1%); гіпокаліємія (G3: 0%)

^а із дослідження GETUG AFU15

Таблиця 10

Побічні реакції, зареєстровані при ад’ювантній терапії раку молочної залози з метастазами в лімфатичні вузли (ТАХ 316) та без них (GEICAM 9805) лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом — об’єднані дані

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 2,4%); нейтропенічна інфекція (G3/4: 2,6%)
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 3%); нейтропенія (G3/4: 59,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6%); фебрильна нейтропенія (G3/4: немає даних)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 1,5%)
З боку нервової системи	Дисгевзія (G3/4: 0,6%); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: <0,1%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%)	Синкопе (G3/4: 0%); прояви нейротоксичності (G3/4: 0%); сонливість (G3/4: 0%)
З боку органів зору	Кон’юнктивіт (G3/4: <0,1%)	Лакримація (G3/4: <0,1%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,2%)
З боку судин	Відчуття «приливів» (G3/4: 0,5%)	Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0%); флебіт (G3/4: 0%)	Лімфоедема (G3/4: 0%)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння		Кашель (G3/4: 0%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 5,0%); стоматит (G3/4: 6,0%); блювання (G3/4: 4,2%); діарея (G3/4: 3,4%); запор (G3/4: 0,5%)	Біль у животі (G3/4: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (стійка: <3%); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6%); ураження нігтів (G3/4: 0,4%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (G3/4: 0,7%); артралгія (G3/4: 0,2%)
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	Аменорея (G3/4: немає даних)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (G3/4: 10,0%); гіпертермія (G3/4: немає даних); периферичні набряки (G3/4: 0,2%)
Результати досліджень		Збільшення маси тіла (G3/4:0%); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2%)

Ураження нервової системи. У дослідженні ТАХ 316 периферична сенсорна нейропатія розпочалася під час лікування та зберігалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (11,3%) та у 15 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (комбінація 5-фторурацилу, доксорубіцину та циклофосфаміду) (2%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становить 8 років) периферична сенсорна нейропатія спостерігалась у 10 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (1,3%) та у 2 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (0,3%).

У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія розпочалася під час лікування та зберігалася протягом подальшого спостереження у 10 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (1,9%) та у 4 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (0,8%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становить 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія спостерігалась у 3 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0,6%) та в 1 пацієнта у групі застосування схеми FAC (0,2%).

Ураження серця. У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5%) у групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3%) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній із груп, ЗСН було діагностовано через більш ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6%) в групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6%) в групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становить 10 років і 5 місяців) ЗСН не спостерігалась у пацієнтів в групі застосування схеми ТАС та спостерігалась в 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,2%). Одна пацієнтка в групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. У дослідженні ТАХ 316 алопеція, що тривала після завершення хіміотерапії, була зареєстрована у 687 із 744 пацієнтів (92,3%) у групі застосування схеми ТАС та у 645 з 736 пацієнтів (87,6%) у групі застосування схеми FAC.

Наприкінці дослідження після терапії (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років) алопеція спостерігалась у 29 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (3,9%) та в 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2%).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, що розпочалася під час хіміотерапії та тривала після завершення хіміотерапії, була зареєстрована у 49 пацієнтів (9,2%) у групі застосування схеми TAC та у 35 пацієнтів (6,7%) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнтів (7,9%) у групі застосування схеми TAC і у 30 пацієнтів (5,8%) у групі застосування схеми FAC. Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 10 років і 5 місяців) алопеція спостерігалась у 3 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0,6%) та в 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,2%).

Розлади з боку репродуктивної системи і молочних залоз. У дослідженні ТАХ 316 аменорея, що розпочалася під час періоду лікування та тривала після завершення хіміотерапії, спостерігалася у 202 пацієнтів із 744 у групі застосування схеми ТАС (27,2%) та у 125 пацієнтів із 736 у групі застосування схеми FAC (17,0%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років) аменорея спостерігалась у 121 пацієнта із 744 у групі застосування схеми ТАС (16,3%) та у 86 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (11,7%).

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея спостерігалась протягом та після лікування у 18 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (3,4%) та у 5 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (1,0%). Наприкінці дослідження після терапії (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 10 років і 5 місяців) аменорея спостерігалась у 7 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (1,3%) та в 4 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (0,8%).

Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату. У дослідженні ТАХ 316 повідомлялося про периферичний набряк, що тривав після завершення хіміотерапії, у 119 пацієнтів із 744 у групі застосування ТАС (16,0%) та у 23 пацієнтів із 736 у групі застосування FAC (3,1%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років) периферичний набряк спостерігався у 19 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (2,6%) та в 4 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (0,5%).

У дослідженні TAX 316 було повідомлено про лімфатичний набряк, який розпочався під час лікування та зберігався впродовж періоду подальшого спостереження, у 11 пацієнтів із 744 у групі застосування ТАС (1,5%) та у 1 пацієнта із 736 у групі застосування FAC (0,1%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років) лімфатичний набряк спостерігався у 6 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0,8%) та у 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,1%).

У дослідженні ТАХ 316 про астенію, яка розпочалася під час лікування та зберігалася впродовж періоду подальшого спостереження, повідомлялося у 236 із 744 пацієнтів у групі застосування ТАС (31,7%) та у 180 пацієнтів із 736 у групі застосування FAC (24,5%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років) астенія спостерігалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (3,9%) та у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2%).

У дослідженні GEICAM 9805 повідомлялося про периферичний набряк, який почався під час лікування та зберігався впродовж періоду подальшого спостереження у 4 пацієнтів у групі застосування ТАС (0,8%) та у 2 пацієнтів у групі застосування FAC (0,4%). Наприкінці подальшого спостереження (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 10 років і 5 місяців) периферичний набряк спостерігався у 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,2%) та не був виявлений у пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0%).

Лімфатичний набряк, який розпочався під час лікування та зберігався впродовж періоду подальшого спостереження, було виявлено у 5 пацієнтів у групі застосування ТАС (0,9%) та у 2 пацієнтів у групі застосування FAC (0,4%). Наприкінці подальшого спостереження лімфатичний набряк спостерігався в 4 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0,8%) та у 1 пацієнта в групі застосування схеми FAC (0,2%).

Астенія, яка розпочалася під час лікування та зберігалася впродовж періоду подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнтів у групі застосування ТАС (2,3%) та у 4 пацієнтів у групі застосування FAC (0,8%). Наприкінці подальшого спостереження лімфатичний набряк спостерігався у 2 пацієнтів у групі застосування схеми ТАС (0,4%) та у 2 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (0,4%).

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром. Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 (0,4%) пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 (0,1%) пацієнтів у групі застосування схеми FAC. 1 пацієнт у групі застосування схеми TAC (0,1%) та 1 пацієнт у групі застосування схеми FAC (0,1%) померли від гострого мієлобластного лейкозу (фактична середня тривалість дослідження після терапії становила 8 років). Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 (0,3%) пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 (0,1%) пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

Після 10 років подальшого спостереження в 1 із 532 (0,2%) пацієнтів у групі ТАС у процесі дослідження GEICAM 9805 виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів групи FAC. У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення. У таблиці 11 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC (дослідження GEICAM).

Таблиця 11

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які одержували ТАС з або без обов’язкової профілактики Г-КСФ (дослідження GEICAM 9805)

Ускладнення	Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n = 111) n (%)	З первинною профілактикою Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропенія (ступінь IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (ступінь тяжкості III/IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Таблиця 12

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при лікуванні аденокарциноми шлунку лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Клас систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7%)
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 20,9%); нейтропенія (G3/4: 83,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8%); фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 11,7%)
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7%)	Запаморочення (G3/4: 2,3%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3%)
З боку органів зору		Лакримація (G3/4: 0%)
З боку органів слуху та рівноваги		Погіршення слуху (G3/4: 0%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 1,0%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея (G3/4: 19,7%); нудота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); блювання (G3/4: 14,3%)	Запори (G3/4: 1,0%); біль у животі (G3/4: 1,0%); езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4: 0,7%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4,0%)	Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7%); ураження нігтів (G3/4: 0,7%); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 19,0%); гарячка (G3/4: 2,3%); затримка рідини (тяжка/небезпечна для життя: 1%)

Ураження крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2% та 13,5% пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовувався Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3% пацієнтів (10,7% всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1% та 3,4% пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6% та 12,9% пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 13

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів при лікуванні раку голови та шиї лікарським засобом Доцетаксел Амакса в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (TAX 323)

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3%); нейтропенічні інфекції
Пухлини: доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти і поліпи)		Біль, спричинений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 76,3%); анемія (G3/4: 9,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 0,6%)
З боку нервової системи	Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6%)	Запаморочення
З боку органів зору		Лакримація; кон’юнктивіт
З боку органів слуху та рівноваги		Погіршення слуху
З боку серця		Ішемія міокарда (G3/4: 1,7%)	Аритмія (G3/4: 0,6%)
З боку судин		Ураження вен (G3/4: 0,6%)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4,0%); діарея (G3/4: 2,9%); блювання (G3/4: 0,6%)	Запор; езофагіт/дисфагія/одинофагія (G3/4:0,6%); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 10,9%)	Висипання зі свербежем; сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія (G3/4: 0,6%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 3,4%); гарячка (G3/4: 0,6%); затримка рідини в організмі; набряки
Результати досліджень		Збільшення маси тіла

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324)

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 3,6%)	Нейтропенічні інфекції
Пухлини: доброякісні, злоякісні і невизначені (включаючи кісти і поліпи)		Біль, спричинений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 83,5%); анемія (G3/4: 12,4%); тромбоцитопенія (G3/4: 4,0%); фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи			Реакції гіперчутливості
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 12,0%)
З боку нервової системи	Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4%); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%)	Запаморочення (G3/4: 2,0%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%)
З боку органів зору		Лакримація	Кон’юнктивіт
З боку органів слуху та рівноваги	Порушення слуху (G3/4: 1,2%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 2,0%)	Ішемія міокарда
З боку судин			Ураження вен
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7%); блювання (G3/4: 8,4%); діарея (G3/4: 6,8%); езофагіт/дисфагія одинофагі (G3/4: 12,0%); запор (G3/4: 0,4%)	Диспепсія (G3/4: 0,8%); біль у животі (G3/4: 1,2%); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4,0%); висипання зі свербежем	Сухість шкіри; десквамація
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія (G3/4: 0,4%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 4,0%); гарячка (G3/4: 3,6%); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2%); набряк (G3/4: 1,2%)
Результати досліджень	Зменшення маси тіла		Збільшення маси тіла

Постмаркетинговий досвід

Пухлини: доброякісні, злоякісні і невизначені (включаючи кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами з відомим потенціалом щодо інших одночасних злоякісних новоутворень був пов’язаний з випадками таких одночасних злоякісних новоутворень (частота невідома), включаючи неходжкінську лімфому.

Повідомлялося про випадки розвитку гострого мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому (нечасто) у опорному клінічному дослідженні у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування за схемою ТАС.

Ураження крові та лімфатичної системи. Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні реакції. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто пов’язані зі сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи. Зареєстровані повідомлення про декілька випадків анафілактичного шоку, іноді летального. Повідомлялося про виникнення реакцій гіперчутливості з невідомою частотою у пацієнтів при лікуванні доцетакселом, які в анамнезі мають прояви гіперчутливості до паклітакселу.

Ураження нервової системи. Окремі випадки судом або тимчасової втрати свідомості спостерігалися при введенні доцетакселу. Ці реакції іноді з’являються під час інфузії лікарського засобу.

Ураження органів зору. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки тимчасових порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації зі супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ).

Ураження органів слуху та рівноваги. Зареєстровано рідкісні випадки ототоксичності, погіршення та/або втрати слуху.

Ураження серця. Спостерігалися поодинокі випадки інфаркту міокарда. Повідомлялося про випадки шлуночкової аритмії, включаючи шлуночкову тахікардію (частота невідома), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які лікувалися комбінованою терапією доцетакселу з доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом.

Ураження судин. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Ураження травної системи. Повідомлялося про рідкісні випадки ентероколітів, включаючи коліти, ішемічні коліти та нейтропенічні ентерколіти з потенційним летальним наслідком (частота невідома). Зареєстровано поодинокі випадки зневоднення внаслідок шлунково-кишкових розладів, включаючи ентероколіти та гастроінтестинальні перфорації. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження. Дуже рідко спостерігалися випадки гепатиту, іноді летального, передусім у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Ураження шкіри та підшкірної тканини. Дуже рідко під час лікування доцетакселом були зареєстровані системний червоний вовчак і випадки тяжких шкірних побічних реакцій, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Іноді розвиток цих побічних реакцій могли обумовлювати супутні фактори. Повідомлялося також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Зафіксовано випадки стійкої алопеції (частота невідома).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів. Повідомлялось про розвиток ниркової недостатності та ураження нирок. Приблизно у 20% цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Загальні порушення та місцеві реакції. Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції. Спостерігалися повторні реакції (рецидив шкірних реакцій на місці попередньої гематоми після введення доцетакселу в іншому місці) на місці попереднього введення (частота невідома). Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та нутритивні розлади. Надходили повідомлення про порушення електролітної рівноваги. Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційованої із дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї. Повідомлялося про синдром лізису пухлин, потенційно летальний (частота невідома).

Ураження опорно-рухового апарату. Повідомлялося про міозит у зв’язку із застосуванням доцетакселу (частота невідома).

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Воно дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичні працівники повинні звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

Запечатаний флакон зберігається 2 роки.

Після відкриття флакона. Флакон призначений для одноразового використання. З мікробіологічної точки зору продукт повинен бути використаний негайно. Якщо продукт не використаний негайно, за час та умови його зберігання відповідає користувач. Термін зберігання зазвичай становить не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С. Хімічна та фізична стабільність зберігалась протягом 4 тижнів при температурі від 2 до 8 °С.

Після додавання препарату в розчин для інфузій. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не був використаний негайно, за час та умови його зберігання відповідає користувач. Термін зберігання зазвичай становить не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо розведення не здійснювалось у контрольованих перевірених асептичних умовах. Хімічна та фізична стабільність зберігалась при використанні поліолефінових пакетів протягом 72 годин при температурі від 2 до 8 °С та протягом 8 годин при температурі 25 °С. Розчин для інфузій є високонасиченим, тому з часом може кристалізуватись. У разі кристалізації розчин не можна використовувати, його потрібно утилізувати.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка

По 1 мл, 4 мл або 8 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АкВіда ГмбХ/AqVida GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Кайзер-Вільгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Німеччина/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявник

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Місцезнаходження заявника

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.

Доцетаксел-Віста концентрат для розчину для інфузій 20 мг/мл, Буст Фарма ТОВ (Україна, Горенка)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКСЕЛ-ВІСТА

(DOCETAXEL-VISTA)

Склад

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, маслянистий, блідо-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел − антинеопластичний лікарський засіб, механізм дії якого базується на сприянні об’єднанню тубуліну у стабільні мікротрубочки та інгібуванні їхнього розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль у реалізації життєвих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних ліній пухлинних клітин мишей і людини, а також до клітин щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких відбувається надекспресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром протипухлинної активності щодо поширених пухлин: як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Клінічна ефективність та безпечність.

Рак молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом: ад’ювантна терапія. Пацієнти з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316). Дані, отримані в багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, свідчать про доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток віком від 18 до 70 років з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли та індексом Карновського (KPS) ³ 80%. Після стратифікації відповідно до кількості уражених лімфовузлів (1–3, 4+) 1491 пацієнтку було рандомізовано у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину та 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу та 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел вводився у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби — внутрішньовенно болюсно у 1-й день циклу лікування. Пацієнткам, у яких розвивалася ускладнена нейтропенія (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія чи інфекція), призначали гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) для вторинної профілактики. Пацієнтки у групі TAC отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним лікарським засобом. В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену та/або прогестерону, отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Ад’ювантна променева терапія застосовувалася відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, і була призначена 69% пацієнток у групі TAC і 72% пацієнток у групі FAC.

Було проведено два проміжні аналізи та один остаточний аналіз. Перший проміжний аналіз було заплановано провести через 3 роки після дати, на яку у дослідження було включено половину необхідної кількості учасників. Другий проміжний аналіз проведено після реєстрації загалом 400 подій безрецидивної виживаності (БРВ), що обумовило медіану тривалості спостереження 55 місяців. Остаточний аналіз було проведено, коли усі пацієнти виконали свої візити через 10 років подальшого спостереження (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

Остаточний аналіз було проведено з медіаною тривалості подальшого спостереження 96 місяців. За результатами цього аналізу показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. Частота виникнення рецидивів протягом 10 років у пацієнток групи TAC була нижчою, ніж у пацієнток групи FAC (відповідно 39% порівняно з 45%), тобто абсолютне зниження ризику становило 6% (р = 0,0043). Загальна виживаність протягом 10 років у групі TAC також була статистично значущо вищою, ніж у групі FAC (відповідно 76% порівняно з 69%), тобто абсолютне зниження ризику смерті становило 7% (р = 0,002). Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли, не були статистично значущими для БРВ та ЗВ, у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфатичних вузли.

Загалом результати дослідження продемонстрували позитивне співвідношення «користь/ризик» для схеми терапії TAC у порівнянні зі схемою терапії FAC.

Було проведено аналіз кожної з підгруп пацієнток, які отримували лікування за схемою TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з операбельним раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (дослідження TAX 316)

		Безрецидивна виживаність			Загальна виживаність
Підгрупа пацієнтів	Кількість пацієнтів	Відношення ризиків*	95% ДІ	p	Відношення ризиків*	95% ДІ	p
Кількість лімфатичних вузлів, уражених метастазами
Всього	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

*Відношення ризиків менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності та загальної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Пацієнти з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які підлягають хіміотерапії (дослідження GEICAM 9805). Дані, отримані у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні, підтверджують доцільність застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії пацієнток з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, яким можна застосовувати хіміотерапію. 1060 пацієнток рандомізували у дві групи: для отримання 75 мг/м² доцетакселу через 1 годину після введення 50 мг/м² доксорубіцину і 500 мг/м² циклофосфаміду (група TAC, 539 пацієнток) або для отримання 50 мг/м² доксорубіцину з подальшим введенням 500 мг/м² фторурацилу і 500 мг/м² циклофосфаміду (група FAC, 521 пацієнтка) як ад’ювантної терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли з високим ризиком рецидиву відповідно до критеріїв Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 1998 року (розмір пухлини > 2 см та/або відсутність рецепторів естрогену (ER) та прогестерону (PR), та/або високий ступінь ядерного поліморфізму / гістологічного диференціювання (2–3 ступінь), та/або вік до 35 років). Обидві схеми лікування застосовували кожні 3 тижні, всього проводили 6 таких циклів. Доцетаксел застосовували у вигляді 1-годинної інфузії, а всі інші лікарські засоби вводили внутрішньовенно у 1-й день лікування кожні 3 тижні. Після рандомізації 230 пацієнток у групі TAC зробили обов’язковим проведення первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції була нижчою у пацієнток, які отримували первинну профілактику за допомогою Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»). В обох групах після останнього циклу хіміотерапії пацієнтки, пухлини яких експресували рецептори естрогену (ER+) та/або прогестерону (PgR+), отримували тамоксифен у дозі 20 мг один раз на добу протягом періоду тривалістю до 5 років. Відповідно до рекомендацій, чинних для закладів, які брали участь у дослідженні, ад’ювантну променеву терапію застосовували 57,3% пацієнток у групі TAC і 51,2% пацієнток у групі FAC.

Було виконано один первинний аналіз і один аналіз на основі оновлених даних. Первинний аналіз виконувався тоді, коли у всіх пацієнток тривалість подальшого спостереження перевищувала 5 років (медіана тривалості подальшого спостереження становила 77 місяців). Аналіз на основі оновлених даних був проведений, коли усі пацієнтки виконали свої візити по закінченню 10 років подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) (за винятком тих із них, у кого до цього було зареєстровано подію БРВ або хто був втрачений для подальшого спостереження). Первинною кінцевою точкою ефективності була безрецидивна виживаність (БРВ), вторинною кінцевою точкою ефективності — загальна виживаність (ЗВ).

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, було показано, що безрецидивна виживаність у групі TAC була статистично значущо тривалішою, ніж у групі FAC. У пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 32% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,68, 95% ДІ: 0,49–0,93, р = 0,01). За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик виникнення рецидивів знизився на 16,5% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,84, 95% ДІ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Дані щодо БРВ не були статистично значущими, проте також продемонстрували позитивну тенденцію на користь групи TAC.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців, загальна виживаність (ЗВ) у групі TAC також була тривалішою і у пацієнток групи TAC спостерігалося зниження ризику смерті на 24% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,76%, 95% ДІ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однак різниця ЗВ не була значущо відмінною між цими двома групами пацієнток.

За результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 10 років і 5 місяців, у пацієнток групи TAC ризик смерті знизився на 9% порівняно з пацієнтками групи FAC (відношення ризиків 0,91, 95% ДІ: 0,63–1,32).

Після 8 років подальшого спостереження рівень виживаності становив 93,7% в групі TAC і 91,4% в групі FAC, а після 10 років подальшого спостереження — 91,3% в групі TAC і 89% в групі FAC.

Позитивне співвідношення «користь/ризик» на користь групи TAC у порівнянні з групою FAC залишилося незміненим.

У рамках первинного аналізу (за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 77 місяців) було досліджено окремі підгрупи пацієнток, які отримували схему TAC, відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Результати аналізу за підгрупами відповідно до проспективно визначених основних прогностичних факторів у пацієнток з раком молочної залози без метастазів у лімфатичні вузли, які отримували лікування за схемою TAC (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

		Безрецидивна виживаність
Підгрупа пацієнтів	Кількість пацієнтів у групі TAC	Відношення ризиків*	95% ДІ
Всього	539	0,68	0,49–0,93
Вікова категорія 1
< 50 років	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 років	279	0,67	0,43–1,05
Вікова категорія 2
< 35 років	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 років	497	0,73	0,52–1,01
Статус експресування гормональних рецепторів
Негативний	195	0,7	0,45–1,1
Позитивний	344	0,62	0,4–0,97
Розмір пухлини
≤ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
2 см	254	0,68	0,45–1,04
Ступінь гістологічного диференціювання
Ступінь 1 (в тому числі невідомий ступінь)	64	0,79	0,24–2,6
Ступінь 2	216	0,77	0,46–1,3
Ступінь 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопаузальний статус
Пременопауза	285	0,64	0,40–1
Постменопауза	254	0,72	0,47–1,12

*Відношення ризиків (TAC/FAC) менше 1 вказує на те, що застосування схеми терапії TAC було асоційоване з більшою тривалістю безрецидивної виживаності, ніж застосування схеми терапії FAC.

Було проведено пошукові аналізи для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (популяція ITT); результати цих аналізів наведено у таблиці 3.

Таблиця 3.

Результати пошукових аналізів для різних підгруп з оцінкою безрецидивної виживаності у пацієнтів, які відповідають критеріям Консенсусної конференції у Санкт-Галлені 2009 року щодо хіміотерапії (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat) (дослідження GEICAM 9805)

Підгрупи	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	Відношення ризиків (TAC/FAC)	p-значення
	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	(95% ДІ)	p-значення
Відповідність відносному показанню для проведення хіміотерапії^а
Ні	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Так	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

TAC — доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід; FAC — 5-фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід; ДІ — довірчий інтервал; ER — естрогенові рецептори; PR — прогестеронові рецептори.

^аВідсутність рецепторів ER/PR або ступінь 3, або розмір пухлини > 5 см.

Розрахункове відношення ризиків визначали з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса, використовуючи групи лікування як норма.

Доцетаксел як монотерапія.

Було проведено два рандомізовані порівняльні дослідження ІІІ фази, у яких взяли участь пацієнтки з метастатичним раком молочної залози — 326 пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, і 392 пацієнтки, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, — які отримували доцетаксел у рекомендованій дозі та за рекомендованою схемою застосування, тобто по 100 мг/м² кожні 3 тижні. У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія алкілуючими препаратами, доцетаксел порівнювався з доксорубіцином (75 мг/м² кожні 3 тижні). Не впливаючи на загальну виживаність (тривалість якої становила 15 місяців у групі застосування доцетакселу порівняно з 14 місяцями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,38) чи на час до прогресування захворювання (27 тижнів у групі застосування доцетакселу порівняно з 23 тижнями у групі застосування доксорубіцину, р = 0,54), доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (52% порівняно з 37%, р = 0,01) і скорочував час до настання відповіді на терапію (12 тижнів порівняно з 23 тижнями, р = 0,007). У 3 пацієнток (2%), що приймали доцетаксел, лікарський засіб було відмінено через затримку рідини в організмі, а у 15 пацієнток (9%), що приймали доксорубіцин, лікарський засіб відмінили через кардіотоксичність (спостерігалося 3 випадки застійної серцевої недостатності з летальним наслідком).

У пацієнток, у яких виявилася неефективною терапія антрациклінами, доцетаксел порівнювався з комбінацією мітоміцину С та вінбластину (12 мг/м² кожні 6 тижнів і 6 мг/м² кожні 3 тижні). Доцетаксел підвищував частоту відповіді на терапію (33% порівняно з 12%, р < 0,0001), подовжував час до прогресування захворювання (19 тижнів порівняно з 11 тижнями, р = 0,0004) і подовжував загальну виживаність (11 місяців порівняно з 9 місяцями, р = 0,01).

Під час цих двох досліджень ІІІ фази профіль безпечності доцетакселу узгоджувався з таким за результатами досліджень ІІ фази (див. розділ «Побічні реакції»).

Було проведено відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фази для порівняння монотерапії доцетакселом і паклітакселом у лікуванні пацієнток з пізніми стадіями раку молочної залози, попередня терапія яких включала антрациклін. Всього у дослідженні взяли участь 449 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії або для отримання монотерапії паклітакселом у дозі 175 мг/м² у вигляді 3-годинної інфузії. Обидві схеми терапії застосовували кожні 3 тижні.

Не впливаючи на первинну кінцеву точку, тобто на загальну частоту відповіді на терапію (32% порівняно з 25%, р = 0,10), доцетаксел подовжував медіану часу до прогресування захворювання (24,6 тижня порівняно з 15,6 тижня; р < 0,01) і медіану виживаності (15,3 місяця порівняно з 12,7 місяця; р = 0,03).

У групі монотерапії доцетакселом спостерігалося більше небажаних явищ III/IV ступеня (55,4%) у порівнянні з групою лікування паклітакселом (23%).

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином.

Було проведено одне масштабне рандомізоване дослідження ІІІ фази за участю 429 пацієнтів з метастатичним раком, які раніше не отримували протипухлинної терапії; у цьому дослідженні пацієнти отримували або доксорубіцин (50 мг/м²) у комбінації з доцетакселом (75 мг/м²) (група АТ), або доксорубіцин (60 мг/м²) у комбінації з циклофосфамідом (600 мг/м²) (група АС). Обидві схеми терапії застосовували у 1-й день циклу кожні 3 тижні.

Час до прогресування захворювання (ЧДП) у групі АТ був статистично значущо тривалішим, ніж у групі АС, р = 0,0138. Медіана ЧДП становила 37,3 тижня (95% ДІ: 33,4– 42,1) у групі АТ і 31,9 тижня (95% ДІ: 27,4–36,0) у групі АС.
Загальна частота відповіді на терапію (ЗЧВ) у групі АТ була статистично значущо вищою, ніж у групі АС, р = 0,009. ЗЧВ становила 59,3% (95% ДІ: 52,8–65,9) у групі АТ у порівнянні з 46,5% (95% ДІ: 39,8–53,2) у групі АС.

У цьому дослідженні у групі АТ частіше, ніж у групі АС, виникали випадки тяжкої нейтропенії (90% порівняно з 68,6%), фебрильної нейтропенії (33,3% порівняно з 10%), інфекції (8% порівняно з 2,4%), діареї (7,5% порівняно з 1,4%), астенії (8,5% порівняно з 2,4%) і болю (2,8% порівняно з 0%). З іншого боку, у групі АС у порівнянні з групою АТ спостерігали більш високу частоту випадків тяжкої анемії (15,8% порівняно з 8,5%) і більш високу частоту тяжких кардіотоксичних реакцій: застійної серцевої недостатності (3,8% порівняно з 2,8%), абсолютного зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до ³ 20% (13,1% порівняно з 6,1%), абсолютного зниження ФВЛШ до ³ 30% (6,2% порівняно з 1,1%). Смерть через токсичні реакції на лікарський засіб трапилася у 1 пацієнта у групі АТ (через застійну серцеву недостатність) та у 4 пацієнтів у групі АС (у 1 — через септичний шок, у 3 — через застійну серцеву недостатність).

Рівень якості життя, визначений за допомогою опитувальника Європейської організації з дослідження і лікування раку (EORTC), був подібним в обох групах і залишався стабільним як під час періоду лікування, так і впродовж подальшого спостереження. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом вивчався при лікуванні пацієнток з метастатичним раком молочної залози, пухлини яких характеризувалися надекспресією HER2 і які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної пухлини. У дослідженні взяли участь 186 пацієнток, які були рандомізовані у дві групи: для отримання доцетакселу (100 мг/м²) у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу; при цьому 60% пацієнток попередньо отримували ад’ювантну хіміотерапію антрациклінами. Доцетаксел у комбінації з трастузумабом виявився ефективним незалежно від того, чи застосовувалася попередньо ад’ювантна терапія антрациклінами. Основним методом визначення експресії HER2 у цьому базовому дослідженні був імуногістохімічний метод (ІГХ). У невеликої частини пацієнток для цього застосовували метод флуоресцентної in situ гібридизації (FISH). У цьому дослідженні у 87% пацієнток була виявлена надекспресія HER2 на рівні ІГХ 3+, а 95% пацієнток, які взяли участь у дослідженні, мали надекспресію HER2 на рівні ІГХ 3+ та/або позитивні результати FISH. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 4.

Таблиця 4.

Результати оцінки ефективності лікування метастатичного раку молочної залози доцетакселом у комбінації з трастузумабом або без трастузумабу

Параметр	Доцетаксел плюс трастузумаб¹ n = 92	Доцетаксел¹ n = 94
Частота відповіді на лікування (95% ДІ)	61% (50–71)	34% (25–45)
Медіана тривалості відповіді на лікування (місяці) (95% ДІ)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Медіана ЧДП (місяці) (95% ДІ)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Медіана виживаності (місяці) (95% ДІ)	30,5² (26,8–НО)	22,1² (17,6–28,9)

ЧДП — час до прогресування захворювання; НО — показник неможливо оцінити або його ще не досягнуто.

¹Повна популяція для аналізу (популяція Intent-to-Treat).

²Розрахована медіана виживаності.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном.

Дані, отримані в одному багатоцентровому рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні ІІІ фази, свідчать про доцільність використання доцетакселу в комбінації з капецитабіном для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим чи метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії, яка включала антрациклін. У цьому дослідженні 255 пацієнток були рандомізовані для отримання або доцетакселу (75 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні), або капецитабіну (1250 мг/м² двічі на добу упродовж 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою). 256 пацієнток були рандомізовані у групу отримання доцетакселу як монотерапії (100 мг/м² у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність пацієнток була вищою у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (р = 0,0126). Медіана виживаності становила 442 дні (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 352 днями (монотерапія доцетакселом). Загальна частота об’єктивної відповіді на терапію у всій популяції рандомізованих пацієнток (за оцінкою дослідника) становила 41,6% (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 29,7% (монотерапія доцетакселом); р = 0,0058. Час до прогресування захворювання був тривалішим у групі отримання доцетакселу у комбінації з капецитабіном (p < 0,0001). Медіана часу до прогресування захворювання становила 186 днів (доцетаксел + капецитабін) порівняно з 128 днями (монотерапія доцетакселом).

Недрібноклітинний рак легень.

Пацієнти, які раніше отримували хіміотерапію з променевою терапією або без неї. У дослідженні ІІІ фази за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування з приводу свого захворювання, показники часу до прогресування захворювання (12,3 тижня порівняно з 7 тижнями) та загальної виживаності у пацієнтів, які приймали доцетаксел у дозі 75 мг/м², були статистично значущо вищими, ніж у пацієнтів, які отримували найкращу симптоматичну терапію (НСТ). Рівень виживаності протягом 1 року у групі пацієнтів, які отримували доцетаксел (40%), теж був статистично значущо вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували НСТ (16%).

Порівняно із пацієнтами у групі отримання НСТ, пацієнти, що отримували доцетаксел (75 мг/м²), приймали менше наркотичних анальгетиків (р < 0,01), ненаркотичних анальгетиків (р < 0,01), інших лікарських засобів, що застосовувалися у зв’язку із цим захворюванням (р = 0,06), і променевої терапії (р < 0,01).

Загальна частота відповіді на терапію у пацієнтів, які підлягали оцінці, становила 6,8%, а медіана тривалості відповіді на терапію становила 26,1 тижня.

Доцетаксел у комбінації з препаратами платини у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії.

У дослідженні ІІІ фази 1218 пацієнтів з нерезектабельним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) IIIB або IV стадії та індексом KPS 70% або вищим, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання, були рандомізовані у три групи: для отримання кожні 3 тижні доцетакселу (Т) 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, одразу ж після якої вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² протягом 30–60 хвилин (схема лікування TCis); або для отримання кожні 3 тижні доцетакселу 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії у комбінації з карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × хв) протягом 30–60 хвилин; або для отримання вінорелбіну (V) 25 мг/м2 протягом 6–10 хвилин у 1-й, 8-й, 15-й і 22-й дні лікування з подальшим введенням цисплатину 100 мг/м2 у 1-й день кожного циклу лікування, які повторювалися кожні 4 тижні (схема лікування VCis).

Дані про виживаність, медіану часу до прогресування захворювання та частоту відповіді на терапію у двох досліджуваних групах наведено у таблиці 5.

Таблиця 5.

Результати оцінки ефективності лікування нерезектабельного НДКРЛ IIIB або IV стадії доцетакселом у комбінації з цисплатином (схема TCis) або вінорелбіном у комбінації з цисплатином (схема VCis)

Показник	TCis n = 408	VCis n = 404	Статистичний аналіз
Загальна виживаність (первинна кінцева точка):
медіана виживаності (місяці)	11,3	10,1	Відношення ризиків: 1,122 [97,2% ДІ: 0,937; 1,342]*
1-річна виживаність (%)	46	41	Різниця між групами лікування: 5,4% [95% ДІ: -1,1; 12,0]
2-річна виживаність (%)	21	14	Різниця між групами лікування: 6,2% [95% ДІ: 0,2; 12,3]
Медіана часу до прогресування захворювання (тижні)	22,0	23,0	Відношення ризиків: 1,032 [95% ДІ: 0,876; 1,216]
Загальна частота відповіді на терапію (%)	31,6	24,5	Різниця між групами лікування: 7,1% [95% ДІ: 0,7; 13,5]

*Дані, скориговані для множинних порівнянь, містять поправки на стратифікаційні фактори (стадія захворювання і регіон, де проводили лікування) і наведені для всієї сукупності пацієнтів, що підлягали оцінці.

Вторинні кінцеві точки включали зміну болю, загальний показник якості життя за опитувальником EuroQoL-5D, показник за шкалою для оцінки симптомів раку легень, а також зміни загального функціонального стану за індексом Карновського. Результати, отримані для цих кінцевих точок, підтверджували відповідні результати, визначені для первинних кінцевих точок.

Довести, що комбінація доцетаксел/карбоплатин за ефективністю еквівалентна або принаймні не гірша, ніж комбінація порівняння (VCis), виявилось неможливо.

Рак передміхурової залози.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

Безпечність та ефективність доцетакселу у комбінації з преднізоном чи преднізолоном у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (ТАХ 327). Всього у дослідженні взяли участь 1006 пацієнтів з KPS ³ 60, які були рандомізовані у такі групи терапії:

Доцетаксел 75 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.
Доцетаксел 30 мг/м², який призначали щотижня упродовж перших 5 тижнів 6-тижневого циклу лікування; всього 5 циклів.
Мітоксантрон 12 мг/м² кожні 3 тижні; всього 10 циклів.

В усіх цих трьох схемах лікування препарати призначалися у комбінації з безперервним прийомом преднізону або преднізолону по 5 мг двічі на добу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, спостерігалася статистично значущо триваліша загальна виживаність порівняно з пацієнтами, які отримували мітоксантрон. Збільшення виживаності у пацієнтів, які отримували доцетаксел щотижня, не було статистично значущим порівняно з контрольною групою пацієнтів, які приймали мітоксантрон. Кінцеві точки ефективності для груп пацієнтів, які приймали доцетаксел, у порівнянні з контрольною групою підсумовані у таблиці 6.

Таблиця 6.

Результати оцінки ефективності лікування гормонорефрактерного метастатичного раку передміхурової залози доцетакселом у дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні, доцетакселом у дозі 30 мг/м² щотижня або мітоксантроном у дозі 12 мг/м2 кожні 3 тижні

Кінцева точка

Доцетаксел

кожні 3 тижні

Доцетаксел

щотижня

Мітоксантрон

кожні 3 тижні

Кількість пацієнтів

Медіана виживаності (місяці)

95% ДІ

Відношення ризиків

95% ДІ

p-значення†*

335

18,9

(17,0–21,2)

0,761

(0,619–0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7–19,0)

0,912

(0,747–1,113)

0,3624

337

16,5

(14,4–18,6)

Кількість пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем ПСА** (%)

95% ДІ

p-значення*

291

45,4

(39,5–51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9–53,9)
< 0,0001

300

31,7

(26,4–37,3)

Кількість пацієнтів

Частота відповіді на терапію за рівнем болю (%)

95% ДІ

p-значення*

153

34,6

(27,1–42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0–39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5–28,9)

Кількість пацієнтів

Частота відповіді пухлини на терапію (%)

95% ДІ

p-значення*

141

12,1

(7,2–18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2–14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0–12,1)

^†Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.

*Поріг статистичної значущості 0,0175.

**ПСА — простатоспецифічний антиген.

Оскільки на фоні щотижневого прийому доцетакселу профіль безпечності препарату був дещо кращим, ніж на фоні прийому доцетакселу кожні 3 тижні, деякі пацієнти можуть отримати більше переваг від прийому доцетакселу щотижня.

За результатами оцінки загальної якості життя статистично значущої різниці між досліджуваними групами не виявлено.

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози

Дослідження STAMPEDE

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводився одночасно зі стандартом лікування (АДТ) пацієнтам з місцевопоширеним або метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози з високим ступенем ризику, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому багатогруповому дослідженні з декількома стадіями (MAMS) з безперервним переходом між II/III фазами (STAMPEDE — MRC PR08). В цілому до необхідних груп лікування було розподілено 1776 пацієнтів чоловічої статі:

Стандарт лікування + доцетаксел 75 мг/м², що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів.
Стандарт лікування як монотерапія.

Режим лікування доцетакселом призначався у комбінації з преднізоном або преднізолоном по 5 мг двічі на добу безперервно.

Із 1776 рандомізованих пацієнтів 1086 (61%) мали метастатичне захворювання, 362 було рандомізовано в групу прийому доцетакселу в комбінації зі стандартом лікуванням, 724 отримували стандарт лікування як монотерапію.

У цих пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози медіана загальної виживаності була значно вищою в групах лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала стандарт лікування як монотерапію, причому медіана загальної виживаності була на 19 місяців довшою при додаванні доцетакселу до стандарту лікування (ВР 0,76, 95% ДІ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результати дослідження ефективності у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози для групи прийому доцетакселу в порівнянні з контрольною групою узагальнено в таблиці 7.

Таблиця 7.

Ефективність доцетакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном і стандартом лікування у терапії пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження STAMPEDE)

Кінцева точка	Доцетаксел + стандарт лікування	Стандарт лікування як монотерапія
Число пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози	362	724
Медіана загальної виживаності (місяці)	62	43
95% ДІ	51–73	40–48
Скориговане відношення ризиків	0,76
95% ДІ	(0,62–0,92)
p-значенняa	0,005
Виживаність, вільна від невдач лікуванняb	20,4	12
Медіана (місяці)	20,4	12
95% ДІ	16,8–25,2	9,6–12
Скориговане відношення ризиків	0,66
95% ДІ	(0,57–0,76)
p-значенняa	<0,001

^a р-значення розраховане на основі критерію відношення правдоподібності, скориговане для всіх факторів стратифікації (крім центральної та планової гормональної терапії) та стратифіковане за періодом випробування.

^b Виживаність, вільна від невдач лікування: час від рандомізації до першої реєстрації принаймні одного з проявів: біохімічна невдача (визначається як зростання рівня ПСА на 50% вище надиру (максимального зниження рівня, зумовленого хіміотерапією) впродовж 24 тижнів та вище 4 нг/мл із підтвердженням за допомогою повторного аналізу або лікування); прогресування захворювання: локальне прогресування (лімфатичні вузли) або реєстрація віддалених метастазів; явище з боку кісткової системи; або смерть від раку передміхурової залози.

Дослідження CHAARTED.

Безпечність та ефективність доцетакселу, який вводили на початку андроген-деприваційної терапії (АДТ), у пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози оцінювалися в межах рандомізованого багатоцентрового дослідженні ІІІ фази (CHAARTED). 790 пацієнтів чоловічої статі було розподілено до 2 груп лікування:

АДТ + доцетаксел 75 мг/м² на початку АДТ, що вводили кожні 3 тижні впродовж 6 циклів;
АДТ як монотерапія.

Медіана загальної виживаності була значно вищою в групі лікування доцетакселом, ніж у групі, що отримувала АДТ як монотерапію, при цьому медіана загальної виживаності була на 13,6 місяця довшою при додаванні доцетакселу до АДТ (відношення ризиків [ВР] = 0,61, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результати дослідження ефективності або порівняння групи прийому доцетакселу та контрольної групи узагальнено в таблиці 8.

Таблиця 8

Ефективність доцетакселу та АДТ при лікуванні пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження CHAARTED)

Кінцева точка	Доцетаксел + АДТ	АДТ як монотерапія
Число пацієнтів	397	393
Медіана загальної виживаності (місяці)
Усі пацієнти	57,6	44,0
95% ДІ Скориговане відношення ризиків	49,1–72,8	34,4–49,1
95% ДІ Скориговане відношення ризиків	0,61	-
95% ДІ	(0,47–0,80)	-
p-значенняa	0,0003	-
Виживаність без прогресування	19,8	11,6
Медіана (місяці)	19,8	11,6
95% ДІ	16,7–22,8	10,8–14,3
Скориговане відношення ризиків	0,60	-
95% ДІ	0,51–0,72	-
p-значення*	P<0,0001	-
Відповідь на ПСА** через 6 місяців, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-значенняa*	<0,0001	-
Відповідь на ПСА** через 12 місяців, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-значенняa*	<0,0001	-
Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залозиb	20,2	11,7
Медіана (місяці)	20,2	11,7
95% ДІ	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скориговане відношення ризиків	0,61	-
95% ДІ	(0,51–0,72)	-
p-значенняa*	<0,0001	-
Час до клінічного прогресуванняc	33,0	19,8
Медіана (місяці)	33,0	19,8
95% ДІ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скориговане відношення ризиків	0,61	-
95% ДІ	(0,50–0,75)	-
p-значенняa*	<0,0001	-

a Змінні часу до явищ: Стратифікований лог-ранговий критерій. Змінні частоти відповіді: Точний критерій Фішера

*р-значення для наочності.

**Відповідь на простатоспецифічний антиген: рівень ПСА < 0,2 нг/мл, що визначалося у двох послідовних вимірюваннях з інтервалом не менше 4 тижнів.

b Час до кастраційно-резистентного раку передміхурової залози = час від рандомізації до прогресування ПСА або клінічного прогресування (тобто збільшення симптоматичних метастазів у кістках, прогресування згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST) або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника) залежно від того, що стається раніше.

c Час до клінічного прогресування — це час від рандомізації до клінічного прогресування (тобто до посилення симптомів метастазів у кістках; прогресування згідно з RECIST; або клінічне погіршення через рак, на думку дослідника).

Аденокарцинома шлунка.

Для оцінки безпечності й ефективності доцетакселу у лікуванні пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі з аденокарциномою шлунково-стравохідного з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження. Всього у дослідженні взяли участь 445 пацієнтів з KPS > 70, які були рандомізовані у 2 групи: для отримання або доцетакселу (T) (75 мг/м² у 1-й день лікування) у комбінації з цисплатином (С) (75 мг/м² у 1-й день лікування) та 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² на добу протягом 5 днів), або цисплатину (100 мг/м² у 1-й день) і 5-фторурацилу (1000 мг/м² на добу протягом 5 днів). Тривалість циклу лікування у групі TCF становила 3 тижні, а в групі CF — 4 тижні. Медіана кількості циклів на пацієнта становила 6 (з діапазоном від 1 до 16) у групі TCF порівняно з 4 (з діапазоном від 1 до 12) у групі CF. Як первинна кінцева точка розглядався час до прогресування захворювання (ЧДП). У групі TCF було відмічено зниження ризику прогресування на 32,1% разом із статистично значущо тривалішим ЧДП (р = 0,0004). Загальна виживаність також була статистично значущо триваліша (р = 0,0201) у групі TCF, де ризик смерті знизився на 22,7%. Дані щодо ефективності підсумовано у таблиці 9.

Таблиця 9.

Ефективність доцетакселу у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (схема TCF) у лікуванні пацієнтів з аденокарциномою шлунка у порівнянні з комбінацією цисплатину та 5-фторурацилу (схема CF).

Кінцева точка	TCF n = 221	CF n = 224
Медіана ЧДП (місяці)	5,6	3,7
(95% ДІ)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Відношення ризиків	1,473
(95% ДІ)	(1,189–1,825)
* p-значення	0,0004
Медіана виживаності (місяці)	9,2	8,6
(95% ДІ)	(8,38–10,58)	(7,16–9,46)
Розрахункове значення виживаності протягом 2 років (%)	18,4	8,8
Відношення ризиків	1,293
(95% ДІ)	(1,041–1,606)
* p-значення	0,0201
Загальна частота відповіді на терапію (повна відповідь + часткова відповідь) (%)	36,7	25,4
p-значення	0,0106
Прогресування захворювання як найкраща загальна відповідь на терапію (%)	16,7	25,9

*Нестратифікований логарифмічний ранговий критерій.

Аналізи за підгрупами залежно від віку, статі та расової приналежності послідовно свідчили на користь схеми TCF порівняно зі схемою CF.

Уточнений аналіз виживаності за результатами подальшого спостереження, медіана тривалості якого становила 41,6 місяця, більше не демонстрував статистично значущої різниці між двома досліджуваними групами, хоча продовжував вказувати на переваги на користь схеми TCF і показав, що перевага схеми TCF над схемою CF чітко виражена в період між 18 і 30 місяцями подальшого спостереження.

Загалом результати оцінки якості життя і клінічної ефективності послідовно вказували на покращення у групі TCF. У пацієнтів, яких лікували за схемою TCF, спостерігали триваліший час до безповоротного погіршення загального стану здоров’я на 5% згідно з опитувальником QLQ-C30 (р = 0,0121) і триваліший час до безповоротного погіршення функціонального стану за індексом Карновського (р = 0,0088) у порівнянні з пацієнтами, які отримували лікування за схемою CF.

Рак голови та шиї.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (дослідження TAX 323).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяли участь 358 пацієнтів з неоперабельною місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ, які були рандомізовані у дві групи. Пацієнти у групі лікування доцетакселом отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) з подальшим введенням 75 мг/м² цисплатину (Р), після якого вводився 5-фторурацил (F) у дозі 750 мг/м² на добу у вигляді безперервної інфузії впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25% у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування TPF/RT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) з подальшим введенням 5-фторурацилу (F) у дозі 1000 мг/м² на добу впродовж 5 днів. Така схема терапії призначалася кожні 3 тижні протягом 4 циклів, якщо після двох циклів спостерігалася принаймні слабка відповідь на терапію (зменшення розміру пухлини на ≥ 25% у двох вимірах). Через не менш ніж 4 тижні і не більш ніж 7 тижнів після закінчення хіміотерапії пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, упродовж 7 тижнів отримували променеву терапію (RT) згідно з чинними у відповідних лікувальних закладах рекомендаціями (схема лікування PF/RT). Локорегіонарну променеву терапію проводили в режимі стандартного фракціонування (1,8–2,0 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень до досягнення сумарної дози опромінення 66–70 Гр) або прискореного фракціонування/гіперфракціонування (двічі на добу з мінімальним інтервалом між фракціями тривалістю 6 годин 5 днів на тиждень). Для режимів прискореного фракціонування рекомендована сумарна доза становила 70 Гр, а для режимів гіперфракціонування — 74 Гр. Після хіміотерапії допускалося виконання хірургічної резекції пухлини (до або після променевої терапії). Пацієнти у групі TPF отримували антибіотикопрофілактику ципрофлоксацином (500 мг перорально двічі на добу упродовж 10 днів, починаючи з 5-го дня кожного циклу лікування) або аналогічним препаратом. Первинна кінцева точка у цьому дослідженні — виживаність без прогресування (ВБП) — у пацієнтів групи TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у пацієнтів групи PF; р = 0,0042 (медіана ВБП 11,4 місяця порівняно з 8,3 місяця відповідно), медіана загальної тривалості подальшого спостереження — 33,7 місяця. Медіана загальної виживаності у групі TPF теж була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF (медіана ЗВ 18,6 місяця порівняно з 14,5 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 28%, р = 0,0128. Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 10.

Таблиця 10.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії хворих на неоперабельну місцевопрогресуючу ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Кінцева точка

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фторурацил

n = 177

Цисплатин + 5-фторурацил

n = 181

Медіана виживаності без прогресування (місяці)

(95% ДІ)

11,4

(10,1–14,0)

8,3

(7,4–9,1)

Скориговане відношення ризиків

(95% ДІ)

*p-значення

0,70

(0,55–0,89)

0,0042

Медіана виживаності (місяці)

(95% ДІ)

18,6

(15,7–24,0)

14,5

(11,6–18,7)

Відношення ризиків

(95% ДІ)

**p-значення

0,72

(0,56–0,93)

0,0128

Найкраща загальна відповідь на хіміотерапію (%)

(95% ДІ)

67,8

(60,4–74,6)

53,6

(46,0–61,0)

***p-значення

0,006

Найкраща загальна відповідь на досліджуване лікування [хіміотерапію ± променеву терапію] (%)

(95% ДІ)

72,3

(65,1–78,8)

58,6

(51,0–65,8)

***p-значення

0,006

Медіана тривалості відповіді на хіміотерапію ± променеву терапію (місяці)

(95% ДІ)

n = 128

15,7

(13,4–24,6)

n = 106

11,7

(10,2–17,4)

Відношення ризиків

(95% ДІ)

**p-значення

0,72

(0,52–0,99)

0,0457

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (з поправками на локалізацію первинної пухлини, клінічні стадії пухлини згідно з параметрами T і N за класифікацією TNM та функціональний статус за шкалою ВООЗ).

**Логарифмічний ранговий критерій.

***Критерій χ² (хі-квадрат).

Показники якості життя.

У пацієнтів, яких лікували за схемою TPF, спостерігали статистично значущо менше погіршення якості життя за шкалою загального стану здоров’я порівняно з пацієнтами, яких лікували за схемою PF (р = 0,01, із застосуванням шкали EORTC QLQ-C30). Показники клінічної користі.

Показники за шкалою оцінки функціонального статусу (з використанням підшкал для голови та шиї (PSS-HN), розроблених для визначення здатності розуміти мовлення пацієнта, його спроможності їсти у публічних місцях, стандартності його раціону харчування) свідчили про статистично значущу перевагу схеми TPF над схемою PF. Медіана часу до першого погіршення функціонального статусу за критеріями ВООЗ у групі TPF була статистично значущо тривалішою, ніж у групі PF. В обох групах протягом лікування покращився показник інтенсивності болю, що вказує на задовільний контроль больового синдрому.

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (дослідження TAX 324).

Безпечність та ефективність доцетакселу для індукційної терапії пацієнтів з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї (ПККГШ) оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому відкритому дослідженні ІІІ фази (TAX 323). У цьому дослідженні взяв участь 501 пацієнт з місцевопрогресуючою ПККГШ та функціональним статусом 0 або 1 за шкалою ВООЗ; пацієнти були рандомізовані у дві групи. Популяція учасників дослідження включала пацієнтів з технічно нерезектабельними пухлинами, з низькою ймовірністю ефективності хірургічного втручання, а також пацієнтів, для яких було обрано органозберігаючу стратегію. Оцінку ефективності та безпечності виконували винятково за показниками виживаності, при цьому успішність органозбереження формально не оцінювалася. Пацієнти у групі прийому доцетакселу отримували 75 мг/м² доцетакселу (Т) шляхом внутрішньовенної інфузії у 1-й день лікування з подальшим введенням 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, після чого пацієнтам вводили 5-фторурацил (F) у дозі 1000 мг/м² на добу у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 4-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування TPF/СRT). Пацієнти у групі порівняння отримували 100 мг/м² цисплатину (Р) у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин у 1-й день лікування з подальшим введенням 1000 мг/м² 5-фторурацилу (F) на добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії з 1-го по 5-й дні лікування. Такі цикли повторювали кожні 3 тижні, всього проводилося 3 цикли. Усі пацієнти, у яких не спостерігалося прогресування захворювання, отримували хіміопроменеву терапію (СRT) відповідно до протоколу (схема лікування PF/СRT).

Через не менш ніж 3 тижні і не більш ніж 8 тижнів після початку останнього циклу індукційної хіміотерапії (з 22-го по 56-й день останнього циклу) пацієнти обох груп мали проходити курс СRT тривалістю 7 тижнів. Під час променевої терапії щотижня призначали 1-годинну внутрішньовенну інфузію карбоплатину (AUC 1,5), максимальною кількістю 7 доз. Опромінення здійснювали за допомогою мегавольтного обладнання фракціями по 2 Гр один раз на добу 5 днів на тиждень упродовж 7 тижнів до досягнення сумарної дози опромінення 70–72 Гр. У будь-який час після завершення СRT могло бути рекомендоване хірургічне втручання на місці локалізації первинної пухлини та/або в ділянці шиї. Усі пацієнти в групі прийому доцетакселу з профілактичною метою отримували антибіотики. Первинна кінцева точка, яка використовувалася для оцінки ефективності у цьому дослідженні, — загальна виживаність (ЗВ) — у пацієнтів групи прийому доцетакселу була статистично значущо тривалішою (логарифмічний ранговий критерій, р = 0,0058), ніж у пацієнтів групи PF (медіана ЗВ 70,6 місяця порівняно з 30,1 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті в групі TPF на 30% порівняно з групою PF (відношення ризиків (ВР) 0,70; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,54–0,90) за медіани загальної тривалості подальшого спостереження 41,9 місяця. Результати оцінки вторинної кінцевої точки, за яку було прийнято ВБП, показали зниження ризику прогресування захворювання або смерті пацієнта у групі TPF на 29%, а також збільшення в цій групі медіани ВБП на 22 місяці (35,5 місяця в групі TPF і 13,1 місяця в групі PF). Ця різниця також була статистично значущою (ВР становило 0,71; 95% ДІ: 0,56–0,90; логарифмічний ранговий критерій, р = 0,004). Результати за показниками ефективності наведено у таблиці 11.

Таблиця 11.

Ефективність застосування доцетакселу для індукційної терапії у пацієнтів з місцевопрогресуючою ПККГШ (аналіз даних усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію; Intent-to-Treat)

Кінцева точка

Доцетаксел +

цисплатин + 5-фторурацил

n = 255

Цисплатин + 5-фторурацил

n = 246

Медіана загальної виживаності (місяці)

(95% ДІ)

70,6

(49,0–НЗ)

30,1

(20,9–51,5)

Відношення ризиків

(95% ДІ)

*p-значення

0,70

(0,54–0,90)

0,0058

Медіана ВБП (місяці)

(95% ДІ)

35,5

(19,3–НЗ)

13,1

(10,6–20,2)

Відношення ризиків

(95% ДІ)

**p-значення

0,71

(0,56–0,90)

0,004

Найкраща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на хіміотерапію (%)

(95% ДІ)

71,8

(65,8–77,2)

64,2

(57,9–70,2)

***p-значення

0,070

Найкраща загальна відповідь (повна відповідь + часткова відповідь) на досліджуване лікування [хіміотерапію ± хіміопроменеву терапію] (%)

(95% ДІ)

76,5

(70,8–81,5)

71,5

(65,5–77,1)

***p-значення

0,209

Відношення ризиків менше 1 свідчить на користь застосування схеми доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Нескоригований логарифмічний ранговий критерій.

**Нескоригований логарифмічний ранговий критерій без поправки на множинні порівняння.

***Критерій χ2 (хі-квадрат) без поправки на множинні порівняння.

НЗ — не застосовне.

Популяція педіатричних пацієнтів.

Європейське агентство лікарських засобів відмовилося від вимоги обов’язково надавати результати досліджень доцетакселу для усіх підгруп популяції педіатричних пацієнтів, хворих на рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак передміхурової залози, карциному шлунка і рак голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів (дані щодо застосування препарату дітям див. у розділі «Діти»). Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20–115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз (кінцева) 4 хв, 36 хв та між 11,1 та 17,5 години відповідно при відборі зразків протягом періоду до 24 годин. Додаткове дослідження, що оцінювало фармакокінетику доцетакселу у подібних дозах (75-100 мг/м²) у пацієнтів, але протягом більш тривалого інтервалу часу (понад 22 дні), виявило довший середній кінцевий період напіввиведення — від 91 до 120 годин. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл. Після застосування дози 100 мг/м², яку вводили інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі — 3,7 мкг/мл — була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95%.

Елімінація. За участю трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6%, із калом — 75% кількості введеного радіоізотопу. Близько 80% ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних неактивних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова дисфункція. У невеликої кількості пацієнтів (n = 23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН) разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза вище ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27% (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

Комбінована терапія. При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-дезокси-5-фторуридину (5’-DFUR).

Кліренс доцетакселу, застосовуваного у комбінації з цисплатином, був подібний до такого при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до такого при монотерапії цисплатином. Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Доклінічні дані з безпеки.

Канцерогенний потенціал доцетакселу не вивчався.

Було показано, що доцетаксел є генотоксичним, за допомогою анеугенного механізму в тесті мікроядер і хромосомних аберацій in vitro в клітинах CHO-K1 і в тесті мікроядер in vivo на мишах.

Однак він не викликав мутагенності в тесті Еймса або в аналізі мутації гена CHO/HGPRT. Ці результати узгоджуються з фармакологічною активністю доцетакселу.

Побічний вплив на сім’яники, що спостерігався в дослідженнях токсичності на гризунах, свідчать про те, що доцетаксел може погіршити чоловічу фертильність.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози. Доцетаксел-Віста у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:

операбельним раком молочної залози з ураженням лімфовузлів;
операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів.

Доцетаксел-Віста у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел-Віста як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний лікарський засіб. Доцетаксел-Віста у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел-Віста у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень. Доцетаксел-Віста призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася. Рак передміхурової залози. Доцетаксел-Віста у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з метастатичним, стійким до кастрації раком передміхурової залози.

Доцетаксел-Віста у комбінації з андроген-деприваційною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи без них, показаний для лікування пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка. Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови та шиї. Доцетаксел-Віста у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих з місцевопрогресуючою плоскоклітинною карциномою голови та шиї.

Протипоказання

Доцетаксел протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіперчутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим із показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³; хворим із вираженим порушенням функції печінки. Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки.

Доцетаксел — протипухлинний засіб, потенційно токсична речовина, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450–3A, інгібують його або метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, кетоконазол, еритроміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю одночасно застосовувати ці лікарські засоби, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування препарату з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватися частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP 3A4 (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів було продемонстровано, що одночасне застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводить до суттєвого зниження кліренсу доцетакселу на 49%. Фармакокінетика доцетакселу на тлі застосування преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується ферментом CYP3A4, а преднізон є відомим індуктором ферменту CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові (наприклад, еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному застосуванні цих препаратів.

Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають змогу припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.

Особливості застосування

У пацієнтів із раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів із раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату.

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом — нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово отримували курс протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнти, які лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, які лікуються TCF, повинні перебувати під пильним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ з метою зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам із нейтропенією, особливо за наявності підвищеного ризику шлунково-кишкових ускладнень. Хоча більшість таких випадків виникали під час першого або другого циклу хіміотерапії за схемою із доцетакселом, ентероколіт може розвинутися у будь-який час та здатний призвести до летального наслідку вже у перший день після виникнення. За пацієнтами необхідно ретельно спостерігати на предмет ранніх проявів серйозних токсичних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Реакції гіперчутливості.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння або локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, або (у дуже рідких випадках) анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане. Пацієнти, у яких раніше спостерігалася реакція гіперчутливості на паклітаксел, можуть мати підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості на доцетаксел, в тому числі більш тяжкої реакції гіперчутливості. За цими пацієнтами слід вести ретельний нагляд на початку терапії доцетакселом.

Реакції з боку шкіри.

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомляли також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань із подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату. При лікуванні доцетакселом повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзентематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми серйозних проявів на шкірі та уважно слідкувати за їх станом. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, слід розглянути можливість припинення прийому доцетакселу.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту. Респіраторні розлади.

Зафіксовано випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту. При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, провести невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають вищий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальний наслідок, у результаті токсичної дії препарату, в тому числі внаслідок сепсису та шлунково-кишкової кровотечі, а також фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія.

У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів із підвищеним рівнем печінкових ферментів становить 75 мг/м²; рівень печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більше ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну — більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушеннями функції печінки немає.

Пацієнти із порушеннями функції нирок.

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нейротоксичність.

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксичність.

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою та асоціювалася з високим ризиком летального наслідку. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомляли про випадки розвитку шлуночкової аритмії, у тому числі шлуночкової тахікардії (іноді летальної) (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується виконати кардіологічне обстеження до початку лікування.

Розлади з боку органів зору.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам із порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Друге первинне злоякісне захворювання.

На фоні застосування доцетакселу у комбінації з протипухлинними засобами лікування, для яких відомий зв’язок з виникненням другого первинного злоякісного захворювання, спостерігалися випадки розвитку другого первинного злоякісного захворювання. Друге первинне злоякісне захворювання (в тому числі гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром і неходжкінська лімфома) може виникнути через кілька місяців або років після лікування із застосуванням доцетакселу. За станом пацієнтів необхідно здійснювати нагляд щодо можливого розвитку другого первинного злоякісного захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлин.

Повідомлялося про синдром лізису пухлин при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким загрожує синдром лізису пухлини (наприклад пацієнтам з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємними пухлинами, швидким прогресуванням) слід бути під ретельним контролем. Корекція зневоднення та лікування високого рівня сечової кислоти рекомендується перед початком лікування.

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії або без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування. Застійна серцева недостатність (ЗСН).

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів ЗСН під час лікування і в процесі подальшого спостереження. Зафіксовано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).

Лейкоз.

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією TAC, обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у процесі подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами у ≥4 лімфатичні вузли.

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку.

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних явищ ступеня вираженості 3-4, пов’язаних із лікуванням серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Застереження щодо застосування при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні у дослідженні раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10% частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Застереження щодо застосування при гормоночутливому раку передміхурової залози. Із 545 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні в дослідженні гормоночутливого раку передміхурової залози (STAMPEDE [Системна терапія прогресуючого або метастатичного раку простати: оцінка ефективності лікарських засобів]), 296 пацієнтів були віком понад 65 років, а 48 пацієнтів були віком від 75 років. У більшості пацієнтів віком понад 65 років у групі застосування доцетакселу були зареєстровані реакція гіперчутливості, нейтропенія, анемія, затримка рідини в організмі, задишка та зміна нігтів порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Жодне з цих збільшень частоти не досягло 10% різниці у порівнянні з контрольною групою. У пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекція верхніх дихальних шляхів реєструвалися частіше (щонайменше на 10% частіше). Застереження щодо застосування при аденокарциномі шлунка.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти — віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших пацієнтів. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10% частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Цей лікарський засіб містить етиловий спирт, кількість якого становить 50% від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, що еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

Необхідно брати до уваги можливий вплив препарату на центральну нервову систему. Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом.

(Особливі запобіжні заходи при видаленні невикористаних лікарських засобів або їх відходів).

Доцетаксел належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні його розчинів. При роботі з препаратом рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Якщо концентрат препарату або його розчин для інфузій потрапив на шкіру або на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Не застосовуйте інші препарати доцетакселу, що містять 2 флакони (концентрат та розчинник), із цим препаратом (Доцетаксел-Віста 20 мг/1 мл концентрату для розчину для інфузій, що містить лише 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій не потребує попереднього розчинення і готовий для додавання до розчину для інфузій. Флакон призначений для одного використання, його слід використати негайно після першого відкриття.

Якщо флакони зберігаються у холодильнику, безпосередньо перед застосуванням слід залишити необхідну кількість коробок препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для розчину для інфузій, при кімнатній температурі (нижче 25 °C) на 5 хвилин.

Для того, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу, може знадобитися декілька флаконів препарату Доцетаксел-Віста, концентрату для приготування розчину для інфузій. Дотримуючись правил асептики, слід набрати необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, використовуючи калібрований шприц.

У флаконі концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

Необхідну кількість Доцетакселу-Віста, концентрату для розчину для інфузій, слід ввести у 250 мл пакет або флакон для інфузій, що містить 5% розчин глюкози або 0,9% розчин (9 мг/мл) натрію хлориду для ін’єкцій.

Якщо пацієнту потрібна доза доцетакселу, більша за 200 мг, слід використовувати більший об’єм розчину для інфузій, щоб не перевищувати концентрацію доцетакселу 0,74 мг/мл.

Струснути пакет або флакон із розчином для інфузій, щоб їхній вміст перемішався із введеним концентратом.

Приготований розчин для інфузій слід використати протягом 8 годин при температурі нижче 25 °C (у тому числі із врахуванням тривалості самої інфузії).

Перед застосуванням розчин доцетакселу для інфузії, як і усі препарати, призначені для парентерального введення, слід уважно оглянути. Розчини, що містять осад, використовувати не можна.

Невикористаний препарат або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Жінки репродуктивного віку. Контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродуктивного віку та чоловікам, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності, жінкам — не народжувати дитину і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення лікування доцетакселом. Чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 4 місяців після припинення лікування доцетакселом.

Даних про застосування доцетакселу вагітним жінкам немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел у разі застосування вагітним жінкам може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не можна призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Період годування груддю.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Фертильність.

У процесі доклінічних досліджень доцетаксел чинив генотоксичну дію і впливав на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Вміст алкоголю у цьому препараті та побічні ефекти цього препарату можуть порушувати здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У зв’язку з цим пацієнтів слід застерегти щодо можливого впливу вмісту алкоголю та побічних ефектів цього препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами і рекомендувати їм не керувати транспортними засобами та не працювати зі складними механізмами, якщо у них під час лікування виникатимуть ці побічні ефекти.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу повинно обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід застосовувати виключно під наглядом терапевта, компетентного у проведенні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї можна застосовувати (якщо не протипоказано) премедикацію кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів; першу дозу приймають за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).

При лікуванні метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, незалежно від одночасного застосування преднізону чи преднізолону, має включати прийом 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).

Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу можна профілактично застосовувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м²) та циклофосфаміду (500 мг/м²) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (схема TAC) (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу при монотерапії становить 100 мг/м². Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м² застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м²). У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у рекомендованій дозі 100 мг/м² кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу першу інфузію препарату проводили наступного дня після введення першої дози трастузумабу. В подальшому дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовують в рекомендованій дозі 75 мг/м² кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводять у дозі 1250 мг/м² двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легень. При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м², одразу після чого вводять цисплатин 75 мг/м² протягом 30–60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м². Рак простати.

Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів. Преднізон або преднізолон можуть прийматися безперервно по 5 мг перорально двічі на добу.

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають цисплатин 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин (обидва препарати застосовують лише в 1-й день циклу); негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти, що брали участь у клінічних дослідженнях TAX 323 і TAX 324 в складі груп, яким призначали доцетаксел, отримували антибіотики з метою профілактики.

Індукційна хіміотерапія, після якої призначають променеву терапію (згідно з даними дослідження TAX 323). Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної плоскоклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², що вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин у дозі 75 мг/м² інфузійно протягом 1–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.
Індукційна хіміотерапія, після якої призначають хіміорадіотерапію (згідно з даними дослідження TAX 324). Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м², яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 100 мг/м² інфузійно протягом 0,5–3 годин; негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м²/добу), яка продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати призначають кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних «Загальних характеристиках лікарського засобу».

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 клітин/мм³. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм³ протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 до 75 мг/м² і/або з 75 до 60 мг/м². Якщо подібні реакції спостерігаються і на тлі прийому дози 60 мг/м², препарат слід відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м² у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м² в комбінації з цисплатином пік зниження рівня тромбоцитів був < 25 000 клітин/мм³, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, слід в наступних курсах зменшити дозу доцетакселу до 65 мг/м². Особливості корекції дози цисплатину викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» цисплатину.

У комбінації з капецитабіном. Особливості корекції дози капецитабіну викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на час наступного введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити із застосуванням 100% початкової дози препаратів.
Пацієнтам, у яких у будь-який час в ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0–I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м².
У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.

Особливості корекції дози трастузумабу викладені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. У разі якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м². Якщо і в подальшому розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують з 60 до 45 мг/м². У разі якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м². Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня > 1500 клітин/мм³, тромбоцитів — до рівня > 100 000 клітин/мм³. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів для пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу

Прояви токсичності	Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Діарея ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дози доцетакселу та 5-фторурацилу на 20%. Другий епізод: відмінити терапію.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості	Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%. Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості	Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування. Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.

В опорних клінічних дослідженнях доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад, з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м², для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

В базовому клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка серед критеріїв виключення з дослідження були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази — більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну — вище ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти літнього віку. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном пацієнтам віком від 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. «Загальну характеристику лікарського засобу» капецитабіну).

Діти

Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих. Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєвих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. Насамперед, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Побічні реакції

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь ІІІ = G3; ступінь вираженості ІІІ-IV = G3/4; ступінь вираженості IV = G4), Символів кодування для словника термінів побічних реакцій (COSTART) і термінів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA).

Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності. Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм³) у середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥ 10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 проти 31%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 проти 23%).

Найбільш часті (≥ 5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток із раком молочної залози, для яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижчезазначені побічні реакції. З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості зазвичай розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомляли про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербежем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму або генералізованого висипання/еритеми (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступенів включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Спостерігалися зворотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю зазвичай були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, у тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування або повної відміни доцетакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- або гіперпігментацією, а в деяких випадках — болем та оніхолізисом. Загальні порушення та місцеві реакції.

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше — плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 100 мг/м²

Таблиця 2

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7%, у тому числі сепсис і пневмонія, летальні — у 1,7% випадків)	Інфекції, асоційовані з нейтропенією G4 (G3/4: 4,6%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 76,4%); анемія (G3/4: 8.9%); фебрильна нейтропенія	Тромбоцитопенія (G4: 0,2%)
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 5,3%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 4,1%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 4%); дисгевзія (тяжка: 0,07%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7%)	Серцева недостатність
З боку судин		Артеріальна гіпотензія; артеріальна гіпертензія; геморагічні ускладнення
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Задишка (тяжка: 2,7%)
З боку травної системи	Стоматит (G3/4: 5,3%); діарея (G3/4: 4%); нудота (G3/4: 4%); блювання (G3/4: 3%)	Запор (тяжкий 0,2%); біль у животі (тяжкий: 1%); шлунково-кишкові кровотечі (тяжкі: 0,3%)	Езофагіт (тяжкий: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 5,9%); ураження нігтів (тяжкі: 2,6%)
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 1,4%)	Артралгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Затримка рідини в організмі (тяжка: 6,5%); астенія (тяжка: 11,2%); біль	Місцеві реакції після введення препарату; некардіальний біль у грудях (тяжкий: 0,4%)
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 4%); G3/4 підвищений рівень АСТ (< 3%); G3/4 підвищений рівень АЛТ (< 2%)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу 100 мг/м² як монотерапії.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

З боку нервової системи.

Відомі дані щодо оборотності процесу ураження нервової системи у 35,3% пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73% реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції.

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі — 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів спостерігався пізніше у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза — 818,9 мг/м²), порівняно з пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза — 489,7 мг/м²); однак повідомляли про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу як монотерапії у дозі 75 мг/м²

Таблиця 3

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 54,2%); анемія (G3/4: 10,8%); тромбоцитопенія (G4: 1,7%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,8%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 2,5%)
З боку серця		Аритмія (тяжких не було)
З боку судин		Артеріальна гіпотензія
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); блювання (G3/4: 0,8%); діарея (G3/4: 1,7%)	Запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; шкірні реакції (G3/4: 0,8%)	Ураження нігтів (тяжкі: 0,8%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 12,4%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,8%); біль
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2%)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином.

Таблиця 4

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 91,7%); анемія (G3/4: 9,4%); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8%)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2%)
Метаболічні та нутритивні розлади		Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%)
З боку серця		Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)
З боку судин			Артеріальна гіпотензія
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); діарея (G3/4: 6,2%); блювання (G3/4: 5%); запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4%); шкірні реакції (тяжких не було)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 8,1%); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2%); біль	Місцеві реакції після введення препарату
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (< 2,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (< 2,5%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (< 1%); G3/4 підвищений рівень АЛТ (< 1%)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Таблиця 5

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 5,7%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 51,5%); анемія (G3/4: 6,9%); тромбоцитопенія (G4: 0,5%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 2,5%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 3,7%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 2%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,7%)	Серцева недостатність
З боку судин		Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0,7%)
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 9,6%); блювання (G3/4: 7,6%); діарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%)	Запор
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,7%); шкірні реакції (G3/4: 0,2%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 0,5%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 9,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7%); гарячка (G3/4: 1,2%)	Місцеві реакції після введення препарату; біль
Результати досліджень		G3/4Підвищений рівень білірубіну крові (2,1%); G3/4 підвищений рівень AЛТ (1,3%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3%)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Таблиця 6

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 32%); фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія
З боку психіки	Безсоння
З боку нервової системи	Парестезія; головний біль; дисгевзія; гіпестезія
З боку серця		Серцева недостатність
З боку органів зору	Підвищена сльозоточивість, кон’юнктивіт
З боку судин	Лімфоедема
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носові кровотечі; фаринголарингеальний біль; назофарингіт; задишка; кашель; ринорея
З боку травної системи	Нудота; діарея; блювання; запор; стоматит; диспепсія; біль у животі
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; еритема; висипання; ураження нігтів
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія; артралгія; біль у кінцівках; біль у кістках; біль у спині
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія; периферичні набряки; гарячка; підвищена втомлюваність; запалення слизових оболонок; біль; гостре респіраторне захворювання; біль у грудях; озноб	Летаргія
Результати досліджень	Збільшення маси тіла

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32% випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня проти 22%, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97% пацієнтів, при цьому у 76% — ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23% проти 17% порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

З боку серця.

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2% пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64% пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55% пацієнтів.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком молочної залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Таблиця 7

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання		Кандидоз слизової оболонки порожнини рота (G3/4: < 1%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 63%); анемія (G3/4: 10%)	Тромбоцитопенія (G3/4: 3%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 1%); зниження апетиту	Зневоднення (G3/4: 2%)
З боку нервової системи	Дисгевзія (G3/4: < 1%); парестезія (G3/4: < 1%)	Запаморочення; головний біль (G3/4: < 1%); периферична нейропатія
З боку органів зору	Підвищена сльозоточивість
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Фаринголарингеальний біль (G3/4: 2%)	Задишка (G3/4: 1%); кашель (G3/4: < 1%); носові кровотечі (G3/4: < 1%)
З боку травної системи	Стоматит (G3/4: 18%); діарея (G3/4: 14%); нудота (G3/4: 6%); блювання (G3/4: 4%); запор (G3/4: 1%); біль у животі (G3/4: 2%); диспепсія	Біль у верхніх відділах живота; сухість у роті
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Долонно-подошовний синдром (G3/4: 24%); алопеція (G3/4: 6%); ураження нігтів (G3/4: 2%)	Дерматит; еритематозні висипання (G3/4: < 1%); зміна кольору нігтів; оніхолізис (G3/4: 1%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (G3/4: 2%); артралгія (G3/4: 1%)	Біль у кінцівках (G3/4: < 1%); біль у спині (G3/4: 1%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (G3/4: 3%); гарячка (G3/4: 1%); підвищена втомлюваність/ загальна слабкість (G3/4: 5%); периферичні набряки (G3/4: 1%)	Летаргія; біль
Результати досліджень		Зменшення маси тіла; підвищений рівень білірубіну крові (G3/4: 9%)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком передміхурової залози при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Таблиця 8

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 3,3%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 32%); анемія (G3/4: 4,9%)	Тромбоцитопенія (G3/4: 0,6%);фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 0,6%)
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%); дисгевзія (G3/4: 0%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%)
З боку органів зору		Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0,6%)
З боку серця		Погіршення функції лівого шлуночка (G3/4: 0,3%)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння		Носові кровотечі (G3/4: 0%); задишка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%)
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 2,4%); діарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингіт (G3/4: 0,9%); блювання (G3/4: 1,2%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжких не було)	Висипання зі злущуванням (G3/4: 0,3%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Артралгія (G3/4: 0,3%); міалгія (G3/4: 0,3%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Підвищена втомлюваність (G3/4: 3,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,6%)

Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні доцетакселу в дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805) — зведені дані

Таблиця 9

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 2,4%); нейтропенічні інфекції (G3/4: 2,6%);
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 3%); нейтропенія (G3/4: 59,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 1,6%); фебрильна нейтропенія (G3/4: НЗ)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 0,6%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 1,5%)
З боку нервової системи	Дисгевзія (G3/4: 0,6%); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: < 0,1%);	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0%);	Синкопе (G3/4: 0%); прояви нейротоксичності (G3/4: 0%); сонливість (G3/4: 0%)
З боку органів зору	Кон’юнктивіт (G3/4: < 0,1%);	Підвищена сльозоточивість (G3/4: <0,1%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 0,2%);
З боку судин	Відчуття «припливів» (G3/4: 0,5%)	Артеріальна гіпотензія (G3/4: 0%); флебіт (G3/4: 0%)	Лімфоедема (G3/4: 0%)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння		Кашель (G3/4: 0%)
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 6%); блювання (G3/4: 4,2%); діарея (G3/4: 3,4%); запор (G3/4: 0,5%)	Біль у животі (G3/4: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (стійка: < 3%); шкірні прояви токсичності (G3/4: 0,6%); ураження нігтів (G3/4: 0,4%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (G3/4:0,7%); артралгія (G3/4: 0,2%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (G3/4: 10%); гарячка (G3/4: НЗ); периферичні набряки (G3/4: 0,2%)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Аменорея (G3/4: HЗ)
Результати досліджень		Збільшення маси тіла (G3/4: 0%); зменшення маси тіла (G3/4: 0,2%)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом як ад’ювантної терапії у пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) та без них (дослідження GEICAM 9805).

З боку нервової системи.

У дослідженні за участю пацієнтів із раком молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли (дослідження TAX 316) із 84 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

З боку нервової системи.

У дослідженні TAX 316 периферична сенсорна нейропатія почалася під час лікування та утримувалася протягом подальшого спостереження у 84 пацієнток (11,3%) у групі застосування схеми TAC і у 15 пацієнток (2%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 8 років) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 10 пацієнток (1,3%) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,3%) у групі застосування схеми FAC. У дослідженні GEICAM 9805 периферична сенсорна нейропатія, яка почалася під час періоду лікування, утримувалася під час періоду подальшого спостереження у 10 пацієнток (1,9%) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) периферична сенсорна нейропатія утримувалася у 3 пацієнток (0,6%) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2%) у групі застосування схеми FAC.

З боку серця.

У дослідженні TAX 316 у 26 пацієнтів (3,5%) у групі застосування схеми TAC і в 17 пацієнтів (2,3%) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта у кожній із груп, ЗСН була діагностована через більше ніж 30 днів після початку лікування. 2 пацієнти у групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти у групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

У дослідженні GEICAM 9805 під час періоду подальшого спостереження у 3 пацієнток (0,6%) у групі застосування схеми TAC і у 3 пацієнток (0,6%) у групі застосування схеми FAC розвинулася ЗСН. Одна пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної з пацієнток у групі застосування схеми TAC не спостерігалося ЗСН, 1 пацієнтка у групі застосування схеми TAC померла через дилатаційну кардіоміопатію, а в групі застосування схеми FAC застійна серцева недостатність утримувалася у 1 пацієнтки (0,2%).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

У дослідженні TAX 316 було зареєстровано 687 із 744 пацієнтів (92,3%) у групі застосування схеми TAC і 645 із 736 пацієнтів (87,6%) у групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) алопеція залишалася у 29 пацієнтів у групі застосування схеми TAC (3,9%) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,2%).

У дослідженні GEICAM 9805 алопеція, яка почалася під час періоду лікування і утримувалася під час періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців), була зафіксована у 49 пацієнтів (9,2%) у групі застосування схеми TAC і в 35 пацієнтів (6,7%) у групі застосування схеми FAC. Алопеція, пов’язана із застосуванням досліджуваного препарату, почалася або посилилася під час періоду подальшого спостереження у 42 пацієнток (7,9%) у групі застосування схеми TAC і в 30 пацієнток (5,8%) у групі застосування схеми FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років та 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6%) у групі застосування схеми TAC і в 1 пацієнтки (0,2%) у групі застосування схеми FAC.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

У дослідженні TAX 316 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 202 із 744 пацієнток (27,2%) у групі застосування схеми TAC і в 125 із 736 пацієнток (17,0%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) аменорея утримувалася у 121 із 744 пацієнток (16,3%) у групі застосування схеми TAC і у 86 пацієнток (11,7%) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 аменорея, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, відмічалася у 18 пацієнток (3,4%) у групі застосування схеми TAC і у 5 пацієнток (1%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) аменорея утримувалася у 7 пацієнток (1,3%) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми FAC. Загальні розлади та реакції у місці введення.

У дослідженні TAX 316 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 119 із 744 пацієнток (16%) у групі застосування схеми TAC і у 23 із 736 пацієнток (3,1%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) периферичні набряки утримувалися у 19 пацієнток (2,6%) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,5%) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, спостерігалися у 11 із 744 пацієнток (1,5%) у групі застосування схеми TAC і у 1 із 736 пацієнток (0,1%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) лімфатичні набряки утримувалися у 6 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,1%) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні TAX 316 астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження після закінчення хіміотерапії, відмічалася у 236 із 744 пацієнток (31,7%) у групі застосування схеми TAC і у 180 із 736 пацієнток (24,5%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (фактична медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) астенія утримувалася у 29 пацієнток (3,9%) у групі застосування схеми TAC і у 16 пацієнток (2,2%) у групі застосування схеми FAC.

У дослідженні GEICAM 9805 периферичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 4 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) у жодної із пацієнток (0%) у групі застосування схеми TAC не спостерігалося периферичних набряків, а в групі застосування схеми FAC периферичні набряки утримувалися у 1 пацієнтки (0,2%). Лімфатичні набряки, які почалися під час лікування і утримувалися протягом подальшого спостереження у 5 пацієнток (0,9%) у групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнток (0,4%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження лімфатичні набряки утримувалися у 4 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2%) у групі застосування схеми FAC.

Астенія, яка почалася під час лікування і утримувалася протягом подальшого спостереження, спостерігалася у 12 пацієнток (2,3%) у групі застосування схеми TAC і у 4 пацієнток (0,8%) у групі застосування схеми FAC. На кінець періоду подальшого спостереження астенія утримувалася у 2 пацієнток (0,4%) 1 групі застосування схеми TAC і у 2 пацієнтки (0,4%) у групі застосування схеми FAC.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром.

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 3 із 744 пацієнток (0,4%) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1%) у групі застосування схеми FAC.

Протягом періоду подальшого спостереження (медіана періоду подальшого спостереження становила 8 років) від гострого мієлолейкозу померла одна пацієнтка (0,1%) у групі застосування схеми TAC і 1 пацієнтка (0,1%) у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнток (0,3%) у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнток (0,1%) у групі застосування схеми FAC.

У жодного пацієнта з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

Нейтропенічні ускладнення.

У таблиці 10 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції у пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилася після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC із первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ або без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Таблиця 10

	Без первинної профілактики за допомогою Г-КСФ (n = 111), n (%)	З первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ (n = 421), n (%)
Нейтропенія (IV ступеня)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильна нейтропенія	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропенічна інфекція	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропенічна інфекція (III-IV ступеня)	2 (1,8)	5 (1,2)

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом

Таблиця 11

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7%)
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 20,9%); нейтропенія (G3/4: 83,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8%); фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 11,7%)
З боку нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7%)	Запаморочення (G3/4: 2,3%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3%)
З боку органів зору		Підвищена сльозоточивість (G3/4: 0%)
З боку органів слуху та рівноваги		Погіршення слуху (G3/4: 0%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 1%)
З боку травної системи	Діарея (G3/4: 19,7%); нудота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); блювання (G3/4: 14,3%)	Запори (G3/4: 1%); біль у животі (G3/4: 1%); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4%)	Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7%); ураження нігтів (G3/4: 0,7%); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 19%); гарячка (G3/4: 2,3%); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1%)

Опис окремих побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з аденокарциномою шлунка при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом.

З боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2% та 13,5% пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3% пацієнтів (10,7% всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1% та 3,4% пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6% та 12,9% пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів із раком голови та шиї при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

Таблиця 12

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 6,3%); нейтропенічні інфекції
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)		Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 0,6%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 76,3%); анемія (G3/4: 9,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 5,2%)	Фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості (тяжких не було)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 0,6%)
З боку нервової системи	Дисгевзія/паросмія; периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 0,6%)	Запаморочення
З боку органів зору		Підвищена сльозоточивість; кон’юнктивіт
Ураження органів слуху та рівноваги		Погіршення слуху
З боку серця		Ішемія міокарда (G3/4:1,7%)	Аритмія (G3/4: 0,6%)
З боку судин		Ураження вен (G3/4: 0,6%)
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4%); діарея (G3/4: 2,9%); блювання (G3/4: 0,6%)	Запор; езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,6%); біль у животі; диспепсія; шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,6%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 10,9%)	Висипання зі свербежем; підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0,6%)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія (G3/4: 0,6%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 3,4%); гарячка (G3/4: 0,6%); затримка рідини в організмі; набряки
Результати досліджень		Збільшення маси тіла

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії

(дослідження TAX 324)

Таблиця 13

Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 3,6%)	Нейтропенічні інфекції
Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)		Біль, обумовлений злоякісною пухлиною (G3/4: 1,2%)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G3/4: 83,5%); анемія (G3/4: 12,4%); тромбоцитопенія (G3/4: 4%); фебрильна нейтропенія
З боку імунної системи			Реакції гіперчутливості
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 12%)
З боку нервової системи	Дисгевзія/паросмія (G3/4: 0,4%); периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 1,2%)	Запаморочення (G3/4: 2%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%)
З боку органів зору		Підвищена сльозоточивість	Кон’юнктивіт
З боку органів слуху та рівноваги	Погіршення слуху (G3/4: 1,2%)
З боку серця		Аритмія (G3/4: 2%)	Ішемія міокарда
З боку судин			Ураження вен
З боку травної системи	Нудота (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7%); блювання (G3/4: 8,4%); діарея (G3/4: 6,8%); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 12%); запор (G3/4: 0,4%)	Диспепсія (G3/4: 0,8%); біль у животі (G3/4: 1,2%); шлунково-кишкові кровотечі (G3/4: 0,4%)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4%); висипання зі свербежем	Підвищена сухість шкіри; посилене злущування шкірного епітелію
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія (G3/4: 0,4%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 4%); гарячка (G3/4: 3,6%); затримка рідини в організмі (G3/4: 1,2%); набряки (G3/4: 1,2%)
Результати досліджень	Зменшення маси тіла		Збільшення маси тіла

Дані постмаркетингового спостереження.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи). Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

З боку крові та лімфатичної системи.

Повідомляли про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

З боку імунної системи.

Зафіксовано кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального. Повідомляли про реакції гіперчутливості (частота невідома) на тлі прийому доцетакселу у пацієнтів, у яких раніше виникали реакції гіперчутливості на паклітаксел).

З боку нервової системи.

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

З боку органів зору.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що зазвичай розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно зникали після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки підвищення сльозоточивості із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки КНМ.

З боку органів слуху та рівноваги.

Зафіксовано рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху. З боку серця.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінованих схемах разом із доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом, повідомлялися про випадки розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії (частота невідома), іноді летальної.

З боку судин.

Зафіксовано про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Повідомляли про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

З боку травної системи.

Повідомляли про рідкісні випадки ентероколіту, в тому числі коліту, ішемічного коліту та нейтропенічного ентероколіту, з потенціальним летальним наслідком (частота невідома). Зафіксовано рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, у тому числі ентероколіту та перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні розлади.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, які мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Зафіксовано випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у 20% цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Повідомляли про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомляли про випадки стійкої алопеції (частота невідома). Загальні розлади та місцеві реакції.

Повідомляли про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Зафіксовано випадки розвитку рецидивної реакції в місці ін’єкції (рецидив реакції шкіри у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація, після введення доцетакселу в іншому місці) у місці, в якому раніше відмічалася екстравазація (частота невідома).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень. Метаболічні та аліментарні розлади.

Зафіксовано випадки порушення електролітної рівноваги. Повідомляли про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані з дегідратацією, блюванням та пневмонією. Спостерігалися гіпокаліємія та гіпомагніємія зазвичай при шлунково-кишкових розладах, особливо при діареї.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Один флакон призначений для одноразового використання та повинен бути використаний відразу після відкриття. У разі, якщо він не використаний негайно, подальше використання є відповідальністю користувача.

Упаковка

По 1 мл (20 мг) або по 4 мл (80 мг), або по 7 мл (140 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Актавіс Італія С.п.А.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності

Віа Пастер, 10 — 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

Доцетаксел Амакса аналоги

Аналоги по діючій речовині