ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка.
Метформін – бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує у плазмі крові як вихідний рівень глюкози, так і рівень глюкози після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.
Метформін діє трьома шляхами:
– призводить до зниження продукування глюкози в печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
– покращує чутливість до інсуліну в м’язах, що призводить до поліпшення захоплення та утилізації периферичної глюкози;
– затримує всмоктування глюкози в кишечнику.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).
Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін проявляє позитивний вплив на метаболізм ліпідів: знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.
Під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалась стабільною або помірно знижувалась.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Т_max) становить близько 2,5 години. Абсолютна біодоступність становить близько 50–60%. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30%.
Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.
Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (Сmах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.
При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і сповільнюється.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація в крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірніше за все, являють собою другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.
Метаболізм. Метформін виводиться у незмінному вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.
Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв, це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози період напіввиведення становить близько 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну, і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну в плазмі крові.

ПОКАЗАННЯ:

цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих із надлишковою масою тіла;
– як монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;
– як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.
Для зменшення ускладнень діабету у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Дорослі.
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.
Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг 2–3 рази на добу під час або після прийому їжі.
Через 10–15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.
Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу за 3 прийоми.
При лікуванні високими дозами застосовують Діаформін, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг.
У разі переходу на лікування препаратом Діаформін необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного засобу.
Комбінована терапія сумісно з інсуліном.
Для досягнення кращого контролю рівня глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Діаформін 2–3 рази на добу, тоді як дозу інсуліну підбирають відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози в крові.
Діти.
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном.
Препарат Діаформін застосовувати дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза складає 500 мг або 850 мг препарату Діаформін 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10–15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в сироватці крові.
Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.
Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу за 2–3 прийоми.
У пацієнтів літнього віку можливе погіршення функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з нирковою недостатністю. Діаформін можна застосовувати пацієнтам із помірною нирковою недостатністю, стадія ІІІа (кліренс креатиніну 45–59 мл/хв або ШКФ 45–59 мл/хв/1,73 м²), лише у разі відсутності інших умов, що можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу, та з подальшим коригуванням дози: початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу. Максимальна доза становить 1000 мг на добу та має бути розділена на 2 прийоми. Слід проводити ретельний моніторинг функції нирок (кожні 3–6 місяців).
Якщо кліренс креатиніну або ШКФ знижується до <45 мл/хв або 45 мл/хв/1,73 м² відповідно, необхідно негайно припинити застосування метформіну.
Діти. Препарат Діаформін можна застосовувати дітям віком від 10 років.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

– підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
– діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома;
– ниркова недостатність помірного (стадія ІІІb) та тяжкого ступеня або порушення функції нирок (кліренс креатиніну <45 мл/хв або ШКФ <45 мл/хв/1,73 м²);
– гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
– захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
– печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастішими небажаними реакціями, особливо на початку лікування, є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми, як правило, минають самостійно. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травного тракту рекомендується повільне збільшення дозування та застосовування препарату 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі.
Обмін речовин: лактоацидоз.
При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В₁₂, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Спостерігалось при призначенні метформіну пацієнтам із мегалобластною анемією.
З боку нервової системи: порушення смаку.
З боку травного тракту: розлади з боку травного тракту, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і, як правило, спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2-3 прийоми під час або після прийому їжі.
З боку гепатобіліарної системи: порушення показників функції печінки або гепатити, які повністю зникають після відміни метформіну.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції, включаючи еритему, свербіж, кропив’янку.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

лактоацидоз є рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням (високий рівень летальності при відсутності невідкладного лікування), що може виникнути як результат кумуляції метформіну. Зареєстровані випадки виникнення лактоацидозу в пацієнтів із цукровим діабетом з нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок. Необхідно проявляти обережність у тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, у випадку зневоднення (сильна діарея або блювання), або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). У разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.
Слід враховувати інші фактори ризику виникнення лактоацидозу: погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією (декомпенсована серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. розділ «Протипоказання»).
Лактоацидоз може проявлятися у вигляді м’язових судом, порушення травлення, болю у животі і тяжкої астенії. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо, якщо раніше пацієнти добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до зʼясування ситуації. Терапію метформіном слід поновлювати після оцінки співвідношення користь/ризик в індивідуальних випадках та оцінки функції нирок.
Діагностика. Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі та гіпотермією, в подальшому можливий розвиток коми. Діагностичні показники: лабораторне зниження рН крові, підвищення сироваткової концентрації лактату вище 5 ммоль/л, збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат/піруват. У випадку розвитку лактоацидозу необхідно негайно госпіталізувати пацієнта (див. розділ «Передозування»). Лікар повинен попередити пацієнтів про ризик розвитку симптомів лактоацидозу.
Ниркова недостатність. Оскільки метформін виводиться нирками, перед початком і регулярно під час лікування препаратом Діаформін необхідно перевіряти рівень креатиніну (можна оцінити за рівнем креатиніну плазми крові за допомогою формули Кокрофта-Голта) або ШКФ:
– пацієнтам із нормальною функцією нирок не менше 1 разу на рік;
– пацієнтам із кліренсом креатиніну на нижній межі норми та пацієнтам літнього віку не менше 2-4 разів на рік.
У випадку, коли кліренс креатиніну <45 мл/хв (ШКФ <45 мл/хв/1,73 м²), застосовувати метформін протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Зниження функції нирок у пацієнтів літнього віку зустрічається часто та протікає безсимптомно. Cлід проявляти обережність у тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад у випадку зневоднення або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами. У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньовенне застосування рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може спричинити ниркову недостатність, та, як наслідок, призвести до кумуляції метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з ШКФ >60 мл/хв/1,73 м² застосування метформіну необхідно припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (ШКФ 45-60 мл/хв/1,73 м²) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження, лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування Діаформіну^® за 48 годин до планового хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спинальною або перидуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування та тільки якщо встановлена нормальна функція нирок.
Діти. До початку лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами клінічних досліджень не виявлено дії метформіну на зріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на зріст і статеве дозрівання при тривалому застосуванні Діаформіну, тому слід з особливою обережністю застосовувати препарат у дітей у період статевого дозрівання, особливо віком від 10 до 12 років.
Інші застережні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.
Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії. При одночасному застосуванні Діаформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідом) можливе посилення гіпоглікемічної дії.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Неконтрольований діабет під час вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну вагітними жінками, які не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не проявили негативного впливу на вагітність, ембріональний розвиток, роди та післяродовий розвиток. У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності, слід відмінити терапію метформіном, повідомити лікаря та призначити інсулінотерапію для підтримання рівня глюкози в крові максимально наближеним до нормального, задля зменшення ризику розвитку вад плода.
Лактація. Метформін виводиться з грудним молоком. У новонароджених/немовлят побічні ефекти не спостерігались. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії препаратом Діаформін. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням необхідності прийому препарату для матері та потенційного ризику для дитини.
Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/на добу, що майже в три рази перевищували максимальну добову дозу, яка рекомендується для застосування у людини та розраховується, виходячи із площі поверхні тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Діаформін не впливає на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами, оскільки монотерапія препаратом не спричиняє гіпоглікемії.
Однак слід з обережністю застосовувати метформін у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) із-за ризику розвитку гіпоглікемії.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

комбінації, які не рекомендується застосовувати.
Гостра алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо у випадках голодування або дотримання низькокалорійної дієти, а також при печінковій недостатності. При лікуванні препаратом Діаформін слід уникати прийому алкоголю і лікарських засобів, що містять спирт.
Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Внутрішньовенне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може призвести до ниркової недостатності і, як наслідок, акумуляції метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу.
Пацієнтам з ШКФ >60 мл/хв/1,73 м² застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (ШКФ 45-60 мл/хв/1,73 м²) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження, лише після повторної оцінки функції нирок та підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.
Комбінації, які слід застосовувати з обережністю.
Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу Діаформіну під контролем рівня глікемії.
Діуретичні засоби, особливо петльові діуретики, можуть підвищувати ризик розвитку лактоацидозу внаслідок можливого зниження функції нирок.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

при застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Діаформін® таблетки 500 мг,таблетки 850 мг, Фармак ОАО (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІАФОРМІН^®

(DIAFORMIN^®)

Склад

діюча речовина: метформін;

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду 500 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, целюлоза мікрокристалічна, повідон, поліетиленгліколь (макрогол 4000), магнію стеарат;

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду 850 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон, поліетиленгліколь (макрогол 4000), кальцію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 500 мг білого або майже білого кольору, круглої форми, з плоскоциліндричною поверхнею, з фаскою та рискою;

таблетки 850 мг білого або майже білого кольору, довгастої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою або без риски.

Фармакотерапевтична група

Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здібність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін проявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних дозувань у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У ході клінічних досліджень під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Т_max) становить близько 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток 500 мг або 850 мг становить приблизно 50–60% у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30%.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і режимів дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24–48 годин і становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і злегка уповільнюється.

Після перорального застосування дози 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40%, зменшення AUC — на 25% і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм

Метформін виводиться у незмінному вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Клінічні характеристики

Показання

Цукровий діабет ІІ типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих із надлишковою масою тіла;

як монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами, або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;
як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень діабету у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
діабетична прекома;
ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв);
гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Комбінації, що не рекомендується застосовувати.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або при їх використанні в комбінації з метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу Діаформіну^®.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується проявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів із метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрації метформіну у плазмі крові можуть зрости. У разі необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Особливості застосування

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися за медичною допомогою.

У пацієнтів, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому виникнення лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні результати лабораторних досліджень — зниження рівня pH крові (< 7,35), підвищення сироваткової концентрації лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л), підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене у разі наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може спричинити контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування метформіну під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. До початку лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету ІІ типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на зріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на зріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендоване уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від такої у дітей старшого віку та підлітків. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застережні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Метформін зазвичай може знижувати рівень вітаміну B12 у сироватці крові, що може призвести до його дефіциту. Ризик низького рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, збільшенням тривалості лікування та у пацієнтів із факторами ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B12. Слід контролювати рівень вітаміну B12 у сироватці крові у разі підозри на дефіцит (наприклад, у пацієнтів з мегалобластною анемією або недавно виниклою невропатією) та дотримуватись поточних клінічних рекомендацій щодо досліджень та лікування дефіциту вітаміну В12. У пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну В12 проводити періодичний моніторинг рівня вітаміну В12. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не має протипоказань, а також проводити відповідне коригувальне лікування дефіциту вітаміну В12 відповідно до поточних клінічних рекомендацій.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Таблетки Діаформін^®850 мг містять лактозу, у зв’язку з цим пацієнтам з вродженою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю або з порушеннями всмоктування глюкози-галактози не слід використовувати цей лікарський засіб у даному дозуванні.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Неконтрольований діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертензії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної летальності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до норми протягом всієї вагітності, щоб зменшити ризик несприятливих наслідків, пов’язаних з гіперглікемією, для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту в рівнях, які можуть бути такими ж високими, як і концентрації у матері.

Велика кількість даних про вагітних жінок (понад 1000 результатів) з когортного дослідження на основі реєстру та опублікованих даних (метааналізи, клінічні дослідження та реєстри) вказує на відсутність підвищеного ризику вроджених аномалій або фето/неонатальної токсичності після впливу до метформіну в периконцепційну фазу та/або під час вагітності.

Існують обмежені та непереконливі докази впливу метформіну на довгострокові результати ваги дітей, які отримували внутрішньоутробний вплив. Схоже, що метформін не впливає на руховий і соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які отримували його під час вагітності, хоча дані про віддалені результати обмежені.

У разі клінічної необхідності можна розглядати застосування метформіну під час вагітності та в периконцепційній фазі як доповнення або альтернативи інсуліну.

Годування груддю

Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність

Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозі 600 мг/кг/на добу, що майже у 3 рази перевищувала максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки препарат не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при застосуванні метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Спосіб застосування та дози

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв).

Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг 2–3 рази на добу під час або після прийому їжі.

Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При лікуванні високими дозами використовувати Діаформін^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми.

У випадку переходу до лікування препаратом Діаформін^® необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного засобу.

Комбінована терапія сумісно з інсуліном.

Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг Діаформіну^® 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та після початку лікування принаймні щорічно. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок частіше, наприклад, кожні 3–6 місяців.

ШКФ (мл/хв)	Загальна максимальна добова доза (має бути розподілена на 2–3 прийоми)	Додаткова інформація
60–89	3000 мг	У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути можливість зменшення дози.
45–59	2000 мг	Перед початком застосування метформіну слід розглянути фактори, що можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.
30–44	1000 мг
< 30		Застосування метформіну протипоказане.

Діти.

Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном.

Препарат Діаформін^® застосовувати дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Діаформін^® 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу, розподілена на 2–3 прийоми.

Діти

Препарат Діаформін^® застосовувати для лікування дітей віком від 10 років.

Передозування

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Побічні реакції

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне збільшення дозування та застосовування добової дози препарату у 2–3 прийоми.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначені у порядку зниження їх клінічного значення.

Порушення обміну речовин.

Часто: зниження/дефіцит вітаміну B12.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В₁₂, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В₁₂, якщо у пацієнта наявна мегалобластна анемія.

З боку нервової системи.

Часто: порушення смаку.

З боку травної системи.

Дуже часто: розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми під час або після прийому їжі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже рідко: шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або іх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакції та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https//aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

Діаформін® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1000 мг, Фармак ОАО (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІАФОРМІН^®

(DIAFORMIN^®)

Склад

діюча речовина: metformin hydrochloride;

1 таблетка містить 500 мг або 850 мг, або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, повідон К-30, магнію стеарат;

плівкова оболонка Opadry II 85F19250 Clear: поліетиленгліколь, полісорбат 80, спирт полівініловий, тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг: таблетки білого або майже білого кольору, круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки по 850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довгастої форми з двоопуклою поверхнею з рискою, білого або майже білого кольору;

таблетки по 1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, довгастої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після їди. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;
затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін виявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних дозувань у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У процесі клінічних досліджень під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Т_max) становить приблизно 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50–60%. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30%.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною. При застосуванні рекомендованих доз метформіну і дотримання режиму дозування стабільні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24–48 годин і становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальна концентрація метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищувала 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному вживанні їжі абсорбція метформіну знижується і злегка уповільнюється.

Після перорального застосування дози 850 мг спостерігалося зниження С_mах на 40%, зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) на 25% і збільшення Т_max на 35 хвилин. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Його максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм

Метформін виводиться у незміненому вигляді зі сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення (t_½) становить приблизно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, тому t_½ збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність

Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

У результаті проведення дослідження щодо застосування одноразової дози 500 мг метформіну гідрохлориду фармакокінетичний профіль у дітей був аналогічним такому у здорових дорослих добровольців.

Дані щодо застосування багаторазових доз у дітей обмежені одним дослідженням.

Після повторного введення 500 мг метформіну 2 рази на добу протягом 7 днів у дітей C_max та системна експозиція (AUC0-t) відповідно знижувалися приблизно на 33% та 40% порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів.

Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

Клінічні характеристики

Показання

як монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;
як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Протипоказання

Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);
діабетична прекома;
ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв);
гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;
захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Комбінації, які не рекомендується застосовувати

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Cлід припинити застосування метформіну у пацієнтів до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та досягнення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази II (ЦОГ II), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, особливо петльові, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або при їх застосуванні у комбінації з метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів — OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується проявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів із метформіном, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок, оскільки концентрація метформіну у плазмі крові може зрости. У разі необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Особливості застосування

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому порушенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому порушенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У пацієнтів, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати застосування лікарських засобів, що можуть гостро порушити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діагностичні результати лабораторних досліджень — зниження рівня pH крові (< 7,35), підвищення сироваткової концентрації лактату (> 5 ммоль/л), підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам зі ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене у разі наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція. Пацієнти зі серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати за умови регулярного моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участі 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від такої у дітей старшого віку та підлітків. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Неконтрольований діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертензії, спричиненої вагітністю, прееклампсії і перинатальної летальності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до норми протягом всієї вагітності, щоб зменшити ризик несприятливих наслідків, пов’язаних з гіперглікемією, для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту в рівнях, які можуть бути такими ж високими, як і концентрації у матері.

Годування груддю

Фертильність

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг 2–3 рази на добу під час або після їди.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При застосуванні високих доз використовувати Діаформін^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми.

При переході на Діаформін^® необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного засобу.

Комбінована терапія сумісно з інсуліном

Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг лікарського засобу Діаформін^® 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку застосування лікарських засобів, що містять метформін, та після початку лікування, принаймні щорічно. Пацієнтам із підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок частіше, наприклад кожні 3–6 місяців.

ШКФ (мл/хв)	Загальна максимальна добова доза (має бути розподілена на 2–3 прийоми)	Додаткова інформація
60–89	3000 мг	У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути можливість зменшення дози.
45–59	2000 мг	Перед початком застосування метформіну слід розглянути фактори, що можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.
30–44	1000 мг
< 30		Застосування метформіну протипоказане.

Діти

Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном

Препарат Діаформін^® застосовувати дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Діаформін^® 1 раз на добу під час або після їди. Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу, розподілена на 2–3 прийоми.

Діти

Препарат Діаформін^® застосовувати для лікування дітей віком від 10 років.

Передозування

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом, тому його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Побічні реакції

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначені у порядку зниження їх клінічного значення.

Порушення обміну речовин

Часто: зниження/дефіцит вітаміну B12.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Часто: порушення смаку.

З боку травної системи

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатит, що повністю зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко: шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янку.

Діти

В опублікованих постмаркетингових даних та контрольованих клінічних дослідженнях в обмеженої педіатричної популяції віком 10–16 років, які отримували метформін протягом 1 року, побічні ефекти у дітей були схожими за характером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або іх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакції та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https//aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 або 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

Діаформін® таблетки 500 мг,таблетки 850 мг, Фармак ОАО (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІАФОРМІН®

(DIAFORMIN®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Діаформін® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1000 мг, Фармак ОАО (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІАФОРМІН®

(DIAFORMIN®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Діти

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

ДІАФОРМІН^®

(DIAFORMIN^®)

ДІАФОРМІН^®

(DIAFORMIN^®)

Діаформін® аналоги

Аналоги по діючій речовині