Клопідогрель таблетки, вкриті плівковою оболонкою 75 мг, Ananta Medicare (Великобританія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

Склад

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелю бісульфату в перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, олія рицинова гідрогенізована, плівкове покриття SOL Code IC-S-279 (Brown) (до складу входять титану діоксид (Е 171 ) та заліза оксид червоний (Е 172 )), спирт ізопропіловий, дихлорметан.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжеві, круглі, двоопуклі.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоциту та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у ході 7 подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 100000 пацієнтів: дослідження CAPRIE — порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфаркту міокарда.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і судинної смерті). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій — у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) — 8,7%, [95% ДІ: 0,2 — 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 — 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8%) і АСК (6%).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР = 23,7%; ДІ: 8,9 — 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР = 7,3%; ДІ: -5,7 — 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження на підставі тільки нещодавно перенесеного інфаркту міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР = -4%; ДІ: -22,5 — 11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп пацієнтів різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів £75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

Гострий коронарний синдром.

У дослідження CURE було включено 12562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчили про нову ішемію, або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза — 300 мг, потім — 75 мг/добу, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6%) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90% пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3%) у групі клопідогрелю і 719 (11,4%) — у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20% (95% ДІ 10% — 28%; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17% — при консервативному лікуванні, 29% — якщо пацієнтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика з або без встановлення стента і 10% — якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22% (ДІ: 8,6 — 33,4), 32% (ДІ: 12,8 — 46,4), 4% (ДІ: -26,9 — 26,7), 6% (ДІ: -33,5 — 34,3) і 14% (ДІ: -31,6 — 44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР = 43,3%; ДІ: 24,3−57,5%) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2%; ДІ: 6,5–28,3%).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5%) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8%) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику становило 14% (95% ДІ: 6–21%, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6%) у групі клопідогрелю і 363 (5,8%) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17% від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (Stent-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2%), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9%) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижувальні препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

Інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST.

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY та COMMIT, а також проспективному аналізі підгрупи CLARITY(CLARITY PCI).

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім — по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва — у комбінації з АСК (навантажувальна доза — 150−325 мг, після чого — по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності — з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до восьмої доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7% жінок, 29,2% пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7% пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7%, фібринонеспецифічні − 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — бета-блокатори, 54,7% — інгібітори АПФ і 63% — статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15% пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7% із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження становило 6,7% і з перевагою 36% на користь клопідогрелю (95% ДІ: 24–47%; p < 0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Аналіз підгрупи CLARITY PCI охоплював 1863 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, яким проводять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (n=933), мали значне зниження частоти ССС, ІМ або інсульту після ЧКВ порівняно з тими, хто отримував плацебо (n=930) (3,6% та 6,2% відповідно, відношення шансів [ВШ]: 0,54; 95% ДІ: 0,35–0,85; р=0,008). Пацієнти, які отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю, мали значне зниження частоти ССС, ІМ або інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з тими, хто отримував плацебо (7,5% та 12,0% відповідно, ВШ: 0,59; 95% ДІ: 0,43–0,81; р=0,001). Однак ця комбінована кінцева точка, оцінена в загальній популяції дослідження CLARITY, не була статистично значущою як вторинна кінцева точка. Не спостерігалося істотної різниці в частоті великих або незначних геморагій між обома методами лікування (2,0% при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 1,9% при застосуванні плацебо, p>0,99). Результати цього аналізу підтверджують ефективність раннього використання навантажувальної дози клопідогрелю у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST та стратегію рутинного попереднього лікування клопідогрелем у пацієнтів, які перенесли ЧКВ.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8% жінок, 58,4% пацієнтів ≥ 60 років (26% ≥ 70 років) і 54,5% пацієнтів, які отримували фібринолітики.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7% (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9% (p = 0,002), що відповідає абсолютному зниженню на 0,5% і 0,9% відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю у пацієнтів із гострим коронарним синдромом та проведенням ЧКВ.

Дослідження CURRENT-OASIS-7 («Використання оптимальної дози клопідогрелю та аспірину для зменшення повторних подій — Організація для оцінки стратегій при ішемічних синдромах-7»)

Це рандомізоване факторне дослідження включало 25086 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС), які потребували проведення раннього черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти були випадковим чином рандомізовані для отримання подвійної дози (600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 150 мг на добу з 2-го по 7-й день, потім по 75 мг на добу) або стандартної дози (300 мг у 1-й день лікування, потім по 75 мг на добу) клопідогрелю та високої дози (300–325 мг на добу) АСК або низької дози (75–100 мг на добу) АСК. 24835 пацієнтів з ГКС пройшли коронарну ангіографію, а 17263 пацієнтам було проведено ЧКВ. Серед 17263 пацієнтів, яким було проведено ЧКВ, порівняно зі стандартною дозою подвійна доза клопідогрелю зменшила частоту первинної кінцевої точки (3,9% та 4,5% відповідно; скориговане відношення ризиків [ВР]: 0,86; 95% довірчий інтервал [ДІ] від 0,74 до 0,99, p=0,039) і значно зменшила тромбоз стента (1,6% та 2,3% відповідно, ВР: 0,68; 95% ДІ: від 0,55 до 0,85; р=0,001). Великі кровотечі спостерігалися частіше при подвійній дозі, ніж при стандартній дозі клопідогрелю (1,6% та 1,1% відповідно; ВР: 1,41, 95% ДІ від 1,09 до 1,83, p=0,009). У цьому дослідженні навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг показала постійну ефективність як у пацієнтів віком від 75 років, так і у пацієнтів віком до 75 років.

ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарна терапія для зменшення пошкодження міокарда під час ангіопластики та інфаркту міокарда»)

Це рандомізоване проспективне міжнародне багатоцентрове дослідження оцінювало попереднє лікування 600 мг проти 300 мг клопідогрелю у навантажувальній дозі в умовах невідкладного ЧКВ у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST.

Пацієнти отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг (n=103) або клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг (n=98) до ЧКВ, потім у дозі 75 мг на добу з наступного дня після ЧКВ до 1 року. Пацієнти, які отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг, мали значно менший розмір інфаркту порівняно з тими, хто отримував клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг. При застосуванні клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг спостерігалося менш частий тромболізис при ІМ ступеня <3 після ЧКВ (5,8% та 16,3% відповідно, р=0,031), покращення ФВЛШ при виписці (52,1 ±9,5% та 48,8 ±11,3% відповідно, р=0,026) та зменшення основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (5,8% та 15% відповідно, р=0,049). Не спостерігалося посилення кровотечі або ускладнень у місці введення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідження HORIZONS-AMI («Узгодження результатів реваскуляризації та стентування при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідження ретроспективного аналізу було проведено, щоб оцінити, чи забезпечує клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг швидше та більше інгібування активації тромбоцитів. Результати показали значно нижчі нескориговані показники летальності на 30-й день (1,9% та 3,1% відповідно, р=0,03), повторного інфаркту (1,3% та 2,3% відповідно, р=0,02) і точного або ймовірного тромбозу стента (1,7% та 2,8% відповідно, р=0,04) при застосуванні клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг без вищих показників геморагічних подій. Згідно з багатофакторним аналізом, клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг був незалежним предиктором нижчої частоти основних несприятливих серцево-судинних подій на 30-й день (ВР: 0,72 [95% ДІ: від 0,53 до 0,98], p=0,04). Частота великих кровотеч (не пов’язаних з аортокоронарним шунтуванням) становила 6,1% у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг та 9,4% у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=0,0005). Частота незначних кровотеч становила 11,3% у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 600 мг і 13,8% у групі клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (p=0,03).

Тривале застосування (12 місяців) клопідогрелю пацієнтами із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST після ЧКВ.

Дослідження СREDO («Випробування клопідогрелю для зменшення несприятливих подій під час спостереження»)

Це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено в Сполучених Штатах та Канаді для оцінки переваг тривалого (12 місяців) лікування клопідогрелем після ЧКВ.

У дослідження було включено 2116 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання клопідогрелю у навантажувальній дозі 300 мг (n=1053) або плацебо (n=1063) за 3–24 години до ЧКВ. Усі пацієнти також отримували 325 мг АСК. Після цього всі пацієнти в обох групах отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу до 28-го дня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогрелю отримували 75 мг/добу клопідогрелю, а в контрольній групі отримували плацебо. Обидві групи отримували АСК протягом усього дослідження (від 81 до 325 мг/добу). Через 1 рік спостерігалося значне зниження комбінованого ризику летальності, ІМ або інсульту при застосуванні клопідогрелю (26,9% відносне зниження, 95% ДІ: від 3,9% до 44,4%; p=0,02; 3% абсолютне зниження) порівняно з плацебо. Через 1 рік не спостерігалося суттєвого збільшення частоти великих кровотеч (8,8% у групі клопідогрелю проти 6,7% у групі плацебо, р=0,07) або незначних кровотеч (5,3% у групі клопідогрелю проти 5,6% у групі плацебо, р=0,84). Автори дослідження зробили висновок, що продовження прийому клопідогрелю та АСК протягом щонайменше 1 року призводить до статистично та клінічно значущого зниження серйозних тромботичних подій.

Дослідження EXCELLENT («Ефективність стентів Xience / Promus проти стенту Cypher для зменшення пізніх втрат після стентування»)

Це проспективне відкрите рандомізоване дослідження було проведено в Кореї, щоб оцінити, чи не поступається 6-місячна подвійна антиагрегантна терапія (DAPT) 12-місячній DAPT після імплантації стентів, що елююють другу речовину.

Дослідження включало 1443 пацієнтів, яким проводилася імплантація, яких рандомізували на 6-місячну DAPT (AСК 100–200 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише AСК до 12 місяців) або 12-місячну DAPT (AСК 100–200 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу протягом 12 місяців). Не спостерігалося суттєвої різниці в частоті недостатності цільової судини (комбінована серцева летальність, ІМ або реваскуляризація цільової судини), яка була основною кінцевою точкою між 6-місячною та 12-місячною групами DAPT (ВР: 1,14; 95% ДІ: від 0,70 до 1,86; р=0,60). Крім того, дослідження не показало суттєвої різниці в кінцевій точці безпеки (комбінація летального наслідку, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі за TIMI) між 6-місячними та 12-місячними групами DAPT (ВР: 1,15; 95% ДІ: від 0,64 до 2,06; р=0,64). Автори дослідження зробили висновок, що 6-місячний DAPT не поступався 12-місячному DAPT щодо ризику недостатності цільової судини.

Деескалація при застосуванні інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів при гострому коронарному синдромі (ГКС).

Переведення з більш потужного інгібітора P2Y₁₂-рецепторів на клопідогрель у комбінації з АСК після гострої фази у пацієнтів з ГКС оцінювалося у двох рандомізованих дослідженнях, спонсорованих дослідниками (ISS), — дослідженнях TOPIC і TROPICAL-ACS — з даними щодо клінічних результатів.

Клінічна користь, що забезпечується при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, тикагрелору і прасугрелю, в опорних дослідженнях, зумовлена статистично значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскуляризацію). Хоча дані про користь стосовно ішемічних подій послідовно підтверджувалися протягом першого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лікування. На відміну від цього, post hoc аналізи продемонстрували статистично значуще збільшення ризику кровотеч при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, що виникають переважно під час підтримувальної фази після першого місяця після ГКС. Дослідження TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивчення можливості зменшення частоти геморагічних подій при збереженні ефективності клопідогрелю.

Дослідження TOPIC («Термін інгібування тромбоцитів після гострого коронарного синдрому»).

Це рандомізоване відкрите дослідження включало пацієнтів з ГКС, які потребували проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти, які застосовували аспірин та більш потужний блокатор P2Y₁₂-рецепторів і у яких не відзначалося небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосування комбінації аспірину і клопідогрелю у фіксованих дозах (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT)), або продовжували лікування за попередньою схемою (незмінна DAPT).

Загалом було проаналізовано дані 645 з 646 пацієнтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда без елевації сегмента ST), або нестабільною стенокардією (деескалаційна DAPT (n = 322), незмінна DAPT (n = 323)). Візит подальшого спостереження через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1%) з групи деескалаційної DAPT і у 318 пацієнтів (98,5%) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваної когорти були подібними у 2 групах.

Первинна кінцева точка, яка була комбінацією таких подій як летальний наслідок через серцево-судинні події, інсульт, екстрена реваскуляризація і геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (Академічного дослідницького консорціуму з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4%) у групі деескалаційної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3%) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистично значуща різниця була в основному зумовлена меншою кількістю геморагічних подій; при цьому не повідомлялося про різницю за кінцевими точками ішемічних подій (р = 0,36), тоді як геморагічні події ≥ 2 ступеня за критеріями BARC відбувалися рідше в групі деескалаційної DAPT (4,0%) порівняно з 14,9% у групі незмінної DAPT (р < 0,01). Геморагічні події, визначені як всі події за критеріями BARC, спостерігалися у 30 пацієнтів (9,3%) у групі деескалаційної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5%) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

Дослідження TROPICAL-ACS («Тестування відповіді на інгібування тромбоцитів при тривалому антитромбоцитарному лікуванні гострих коронарних синдромів»)

Це рандомізоване відкрите дослідження включало 2610 пацієнтів із ГКС із позитивним результатом аналізу на біомаркери, у яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані в групи для отримання або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–14) (n = 1306), або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–7), після чого відбувалася деескалація до клопідогрелю в дозі 75 мг/добу (дні 8–14) (n = 1304) у комбінації з АСК (< 100 мг/добу). На 14-й день було проведено оцінку функції тромбоцитів (PFT). Пацієнти, які застосовували лише прасугрель, продовжували прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалація, було проведено оцінку високої реактивності тромбоцитів (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти продовжували прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом 11,5 місяця. Таким чином, у групі керованої ескалації були пацієнти, яким застосовували або прасугрель (40%), або клопідогрель (60%). Усім пацієнтам продовжували застосування аспірину і проводилося подальше спостереження протягом одного року.

Первинна кінцева точка (комбінована кінцева точка частоти летальних наслідків від серцево-судинних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥ 2 ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) була досягнута, що демонструє принаймні не меншу ефективність клопідогрелю. У 95 пацієнтів (7%) у групі керованої деескалації та у 118 пацієнтів (9%) у контрольній групі (р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0004) відзначалася одна з подій кінцевої точки. Керована деескалація не призвела до збільшення комбінованого ризику ішемічних подій (2,5% у групі деескалації порівняно з 3,2% в контрольній групі; р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічних подій ≥ 2 ступеня за критеріями BARC (5% у групі деескалації порівняно з 6% у контрольній групі (p = 0,23)). Сукупна частота всіх геморагічних подій (1–5 ступеня за критеріями BARC) становила 9% (114 подій) у групі керованої деескалації порівняно з 11% (137 подій) у контрольній групі (р = 0,14).

Подвійна антиагрегантна терапія при гострому малому ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійна антиагрегантна терапія комбінацією клопідогрелю та АСК для попередження інсульту після гострого малого ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцінювалась у двох рандомізованих дослідженнях за спонсорської підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатів щодо клінічної безпеки та ефективності.

CHANCE (Застосування клопідогрелю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідизуючими цереброваскулярними подіями)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг на розсуд лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю-АСК, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по 90-й день лікування — клопідогрель у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідження. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи АСК, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування та АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го 90-й день лікування.

Основним показником ефективності була будь-яка нова подія інсульту (ішемічного та геморагічного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ або ТІА з високим ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2%) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 303 пацієнтами (11,7%) у групі АСК (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95% довірчий інтервал [ДІ] від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9%) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,4%) у групі АСК (ВР 0,67; 95% ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічний інсульт спостерігався у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваних груп (0,3% у кожній групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігалася у 7 пацієнтів (0,3%) з групи клопідогрелю-АСК та у 8 (0,3%) з групи АСК (Р = 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3% у групі клопідогрелю-АСК порівняно з 1,6% у групі АСК (ВР 1,41; 95% ДІ від 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT (Інгібування агрегації тромбоцитів при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь пацієнти з усього світу (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50—325 мг, залежно від призначення лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи плацебо, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування.

Первинним показником ефективності була комбінація великих ішемічних подій (ІІ, ІМ або летальний наслідок через ішемічну судинну подію) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0%) з групи застосування клопідогрелю у комбінації з АСК порівняно зі 160 пацієнтами (6,5%), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,75; 95% ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторинним показником ефективності був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6%), які отримували клопідогрель у комбінації АСК, порівняно зі 155 пацієнтами (6,3%), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,72; 95% ДІ від 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первинний показник безпеки — велика кровотеча. Вона спостерігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9%), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4%), які отримували АСК як монотерапію (ВР 2,32; 95% ДІ від 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малі крововиливи були у 40 пацієнтів (1,6%), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5%), які отримували АСК як монотерапію (ВР 3,12; 95% ДІ від 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHANCE та POINT

Переваг щодо ефективності при продовженні подвійної антиагрегантної терапії (DAPT) понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування з метою аналізу впливу короткострокового курсу DAPT.

Динаміка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування в дослідженнях CHANCE та POINT

Кількість випадків
Результати в дослідженнях CHANCE та POINT	Розподіл по групах лікування	Усього	1-й тиждень	2-й тиждень	3-й тиждень
Великі ішемічні події	АСК (n = 5035)	458	330	36	21
	Клопідогрель + АСК (n = 5016)	328	217	30	14
	Різниця	130	113	6	7
Велика кровотеча	АСК (n = 5035)	18	4	2	1
	Клопідогрель + АСК (n = 5016)	30	10	4	2
	Різниця	-12	-6	-2	-1

Фібриляція передсердь.

У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n = 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік ≥ 75 років або вік від 55 до 74 років, або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка з показником фракції викиду лівого шлуночка <45% або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73% пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26% пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8% пацієнтів становили жінки. Середній вік дорівнював 71 рік, 41,6% пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23% пацієнтів отримували антиаритмічні засоби, 52,1% − бета-блокатори, 54,6% − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4% − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ: 2,4−19,1%; р = 0,013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8%) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8%) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4%; 95% ДІ: 16,8−38,3%, р = 0,00001).

Діти

У дослідженні з підвищенням доз, що проводилося з участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3% (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88% пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1%] у групі клопідогрелю і 90 [20,5%] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні максимальні концентрації в плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після приймання дози. Абсорбція становить не менше 50%, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98% і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм

Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне — активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно з тим, що спостерігається після 4-денного застосування підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається приблизно через 30–60 хвилин після прийому препарату.

Виведення

Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50% мітки виводилося із сечею і близько 46% — із калом. Після перорального приймання одноразової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийому препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідальні за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% пацієнтів європеоїдної раси, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

У перехресному дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63−71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24% (24 години) і 37% (день 5) порівняно з ПАТ 39% (24 години) і 58% (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37% (24 години) і 60% (день 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 години) і 61% (день 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28% в осіб з проміжним метаболізмом і на 72% у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9% та 21,4% відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчали. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-ТІМI 38 (n = 1477), і ACTIVE-A (n = 601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON-TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи з інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну — 5–15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш виражене (25%) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Доклінічні дані.

Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що призводили до концентрації клопідогрелю в крові, майже у 25 разів вище концентрацій, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігався.

При введенні високих доз клопідогрелю щурам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні щурам у період лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що вихідна речовина та її метаболіти екскретуються у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Клінічні характеристики

Показання

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу

Клопідогрель показаний:

× дорослим пацієнтам, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

× дорослим пацієнтам із гострим коронарним синдромом:

із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою у пацієнтів, яким проводять черезшкірне коронарне втручання (у тому числі пацієнтів, яким встановлюють стент), або пацієнтам, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія.

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемічний інсульт (ІІ)

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний:

× дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ.

[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість та діагнози цукрового діабету.

2 Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Гостра патологічна кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів із клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Клопідогрель із пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші антиагреганти. Одночасне застосування антитромбоцитарних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Якщо пацієнт лікується одночасно іншими антиагрегантами, будь-які ознаки або симптоми крововтрати потребують негайної оцінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримані суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрації метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на фоні схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP2C9, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Як і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

Розувастатин. Було виявлено, що після прийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впливу на C_max.

Особливості застосування

Кровотеча та гематологічні розлади.

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю слід розглядати тільки після індивідуальної оцінки лікарем ризику виникнення кровотечі у пацієнта, через обмеженість клінічних даних у пацієнтів віком ≥75 років з коронарним інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST і підвищеним ризиком кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, дисфункцією нирок або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, необхідно розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти із підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

Початок лікування:

o Пацієнтам з гострим малим ішемічним інсультом або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

o Немає даних щодо співвідношення користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим ІІ або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

o Пацієнтам з немалим ІІ монотерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів після настання події.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)

Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначене або планується інтервенційне втручання

Немає даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід cлід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» з переліком інгібіторів CYP2C19; також див. розділ «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8.

Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі підвищеної чутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну реактивність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї чи іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки.

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Клопідогрель містить лактозу, тому пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Клопідогрель містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Через відсутність клінічних даних щодо застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу клопідогрелю на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. розділ «Доклінічні дані»).

Годування груддю. Не відомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що клопідогрель екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дорослі, у т.ч пацієнти літнього віку.

Клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі.

Пацієнти з гострим коронарним синдромом:

o У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем продовжують у дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

o У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST

Лікування клопідогрелем продовжувати у дозі 75 мг 1 раз на добу разом з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–100 мг на добу. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним інсультом (ІІ):

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогрелем та АСК слід розпочинати протягом 24 годин після події та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску дози:

якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущено дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен прийняти наступну чергову дозу у звичайний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку.

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ): застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю може бути розглянуте у пацієнтів віком молодше 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»).
Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST: пацієнтам віком ≥ 75 років, які проходять медикаментозне лікування та яким показана тромболітична/фібринолітична терапія, лікування клопідогрелем слід розпочинати без навантажувальної дози.
Пацієнтам віком ≥ 75 років, які перенесли первинне ЧКВ, а також пацієнти, які перенесли ЧКВ більше ніж через 24 години після застосування фібринолітичної терапії, навантажувальну дозу 600 мг клопідогрелю слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність.

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування.

Для внутрішнього застосування. Препарат можна приймати разом з їжею або окремо.

Діти

Клопідогрель не слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки немає даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, — дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси пацієнтів.

Крім даних клінічних досліджень CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, враховували спонтанні повідомлення про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6% у групі клопідогрель + АСК та 6,3% у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3% у групі клопідогрель + АСК, 3,5% у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5% проти 1,8%). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1% у групі клопідогрель + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8% та 0,6% відповідно).

У дослідженні TARDIS, пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоцитарну терапію з трьох лікарських засобів (АСК + клопідогрель + дипіридамол) мали надмірні кровотечі та кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапією клопідогрелем або комбінацією АСК і дипіридамолу (скориговано загальне ВШ 2,54, 95% ДІ 2,05–3,16, p<0,0001).

Список побічних реакцій

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці за даними спонтанних повідомлень, наведено нижче.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100), рідко (від > 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко — нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко, частота невідома* — ТТП (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку серця: дуже рідко, частота невідома* — Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку імунної системи: дуже рідко, частота невідома* — сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна підвищена чутливість поміж тієнопіридинів (наприклад, тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше зустрічається серед японської національності)*.

З боку психіки: дуже рідко, частота невідома* — галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто — внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко, частота невідома* — зміна смакового сприйняття, агевзія.

З боку органів зору: нечасто — крововилив у ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту: рідко — вертиго.

З боку судин: часто — гематома; дуже рідко, частота невідома* — тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — носова кровотеча; дуже рідко, частота невідома* — кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто — виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко — ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко, частота невідома* — шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко, частота невідома* — гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — підшкірний крововилив; нечасто — висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко, частота невідома* — бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, медикаментозний синдром підвищеної чутливості, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, , екзема, плоский лишай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже рідко, частота невідома* — кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — гематурія; дуже рідко, частота невідома* — гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: часто — кровотеча у місці ін’єкції; дуже рідко, частота невідома* — гарячка.

Зміни при лабораторних дослідженнях: нечасто — подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

* Інформація щодо клопідогрелю із частотою «частота невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фламінго Фармасьютикалс Лтд.

Артура Фармасьютікалз Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Е-28, Опп. Фаєр Брігейд, М.І.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ІН– 410208, Індія.

1505 Портія Роуд, Шрі Сіті СЕЗ, Сетяведу Мандал, Район Чіттор — 517 588, штат Андхра Прадеш, Індія.

Заявник

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

Клопідогрель таблетки, вкриті оболонкою 75 мг, Корпорація Здоров'я ТОВ (Україна, Харків)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

Склад

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату (клопідогрелю гідросульфату) у перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; целюлоза мікрокристалічна (Е 460); макрогол (поліетиленгліколь 1500) (Е 1521); натрію кроскармелоза; кальцію стеарат; опадрай ІІ рожевий, що містить гіпромелозу, лактозу моногідрат, титану діоксид ( Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, з двоопуклою поверхнею.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів за винятком гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому разової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98% і 94% відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення

Через 120 годин після прийому всередину міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50% дози виводилося із сечею і близько 46% із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика

CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів.

Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність

Існують дані, що після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність

Існують дані, що після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність

Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігали. Препарат не чинить канцерогенної дії, генотоксичної дії, не впливає на репродуктивну функцію, а також не чинить тератогенної дії.

Клінічні характеристики

Показання

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
хворих із гострим коронарним синдромом:

- із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

- із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року у ході клінічних досліджень.

Гепарин. Повідомлялося, що за даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Існують дані, що безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Відомо, що у ході клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних ускладнень. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Існують дані, що було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Відомо, що дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, існують дані, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ), було продемонстровано значне зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів. Хоча клінічна значущість цих висновків є невизначеною, надходили спонтанні повідомлення про повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. Отже, не рекомендується одночасно застосовувати клопідогрель та посилену АРТ.

Особливості застосування

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти, з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому, як запобіжний захід, слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Особливі застереження щодо знищення залишків та відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати лікарський засіб вагітним жінкам (запобіжний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Клопідогрель годування груддю слід припинити.

Фертильність

Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Дорослі та хворі літнього віку. Клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування у поєднанні клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску прийому дози:

— якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

— якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Діти

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності лікарського засобу.

Передозування

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосування лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко ( від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Система «Орган-Клас»	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
З боку крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія	Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця				Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок підвищеної чутливості до клопідогрелю*
З боку імунної системи				Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*
Психічні розлади				Галюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи		Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення		Зміна смакового сприйняття
З боку органів зору		Крововилив в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органів слуху та лабіринту			Запаморочення
З боку судин	Гематома			Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова кровотеча			Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системи				Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Підшкірний крововилив	Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП)), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плоский лишай
З боку репродуктивної системи та молочних залоз			Гінекомастія
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини				Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Гематурія		Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату	Кровотеча у місці ін’єкції			Гарячка
Зміни в результатах лабораторних досліджень		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки № 10, № 10×2, № 10×3 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Товариство з обмеженою відповідальністю «Дослідний завод «ГНЦЛС», або

Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП», або

Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров'я».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Україна, 61057, Харківська обл., місто Харків, вулиця Воробйова, будинок 8.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «Дослідний завод «ГНЦЛС»)

Україна, 08301, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, буд. 100.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «ФАРМЕКС ГРУП»)

Україна, 61013, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.

(Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров'я»)

Клопідогрель Зентіва таблетки, вкриті плівковою оболонкою 75 мг, Zentiva (Чеська Республіка)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА

(CLOPIDOGREL ZENTIVA)

Склад

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю бесилату еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; маніт (Е 421); гідроксипропілцелюлоза; кросповідон; кислота лимонна, моногідрат; поліетиленгліколь 6000; кислота стеаринова; тальк;

плівкова оболонка Oпадрай II Рожевий 32K14834: гіпромелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; заліза оксид червоний (Е 172); триацетин (Е 1518), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека

Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у п’яти подвійних сліпих дослідженнях, у яких взяли участь понад 88000 пацієнтів: дослідження CAPRIE — порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (< 35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфаркту міокарда.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) 8,7%, [95% ДІ: 0,2–16,4]; p=0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0–20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8%) і АСК (6%).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p=0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР= 23,7%; ДІ: 8,9–36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР=7,3%; ДІ: -5,7–18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР= -4%; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів ≤ 75 років.

Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза — 300 мг, потім — 75 мг/добу, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6%) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90% пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смертність (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3%) у групі клопідогрелю і 719 (11,4%) — у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20% (95% ДІ 10–28%; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17% — при консервативному лікуванні, 29% — якщо пацієнтам проводили через шкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику з або без встановлення стента і 10% — якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22% (ДІ: 8,6–33,4), 32% (ДІ: 12,8–46,4), 4% (ДІ: -26,9–26,7), 6% (ДІ: -33,5–34,3) і 14% (ДІ: -31,6–44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР=43,3%; ДІ: 24,3−57,5%) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР=18,2%; ДІ: 6,5–28,3%).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5%) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8%) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику становило 14% (95% ДІ 6–21%, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6%) у групі клопідогрелю і 363 (5,8%) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17% від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (PCI-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2%), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9%) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижувальні препарати, β-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і COMMIT.

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім — по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва — у комбінації з АСК (навантажувальна доза — 150−325 мг, після чого — по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності — з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7% жінок, 29,2% пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7% пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7%, фібринонеспецифічні − 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — β-блокатори, 54,7% — інгібітори АПФ і 63% — статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15% пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7% із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження становило 6,7% і з перевагою 36% на користь клопідогрелю (95% ДІ: 24–47%; p<0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7% (p=0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9% (p=0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5% і 0,9% відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Фібриляція передсердь (ФП). У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-А (n=7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n=3772) із плацебо + АСК (n=3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45% або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73% пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26% пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8% пацієнтів становили жінки. Середній вік дорівнював 71 рік, 41,6% пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23% хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1% − β-блокатори, 54,6% − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4% − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ 2,4–19,1%; р=0,013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8%) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8%) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4%; 95% ДІ, 16,8−38,3%, р=0,00001).

Діти

У дослідженні з підвищенням доз, що проводили з участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3% (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВУ у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводили паліативну операцію зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n=467) або плацебо (n=439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88% пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1%] у групі клопідогрелю і 90 [20,5%] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно з зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50% з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Метаболізм

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85% усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а інший — із залучення ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна — активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, з участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення

Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50% дози виводилося із сечею і близько 46% із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресному дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63−71% порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24% (24 години) і 37% (день 5) порівняно з ПАТ 39% (24 години) і 58% (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37% (24 години) і 60% (день 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32% (24 години) і 61% (день 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28% в осіб з проміжним метаболізмом і на 72% в осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9% та 21,4% відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчали. Проте було проведено цілий ряд ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n=2721), CHARISMA (N=2428), CLARITY-ТІМI 28 (n=227), TRITON-T1MI 38 (n=1477), і ACTIVE-A-(n=601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON-TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів.

Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність

Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність

Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність

Доклінічні дані з безпеки

Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелю на добу у людини, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелю у людини жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігалося.

При введенні високих доз клопідогрелю тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам упродовж 78 тижнів та щурам упродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелю на добу у людини) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

Клінічні характеристики

Показання

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
хворих із гострим коронарним синдромом:
із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена з участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або у межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і на 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і на 21% (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Інші антиагреганти. Одночасне застосування антитромбоцитарних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Слід негайно оцінити будь-які ознаки або симптоми крововтрати, якщо пацієнтів лікують одночасно іншими антиагрегантами (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду зумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Значне зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів спостерігалося у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ). Хоча клінічна значимість цих висновків є невизначеною, спостерігалися спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища в умовах навантажувальної терапії клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть зменшуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування клопідогрелю з посиленою АРТ.

Особливості застосування

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Загальний ризик кровотечі. Фактори ризику кровотечі включають одночасне застосування інших лікарських засобів, що підвищують ризик кровотечі (наприклад антикоагулянтів, антиагрегантів та НПЗП, які застосовуються на постійній основі) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потребує негайного лікування, у тому числі проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомляли про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого окремого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати належне лікування; застосування клопідогрелю таким пацієнтам слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 діб після гострого ішемічного інсульту.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Допоміжні речовини. Одна таблетка препарату КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА містить 2,6 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА годування груддю слід припинити.

Фертильність

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку.

КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВУ приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК) у дозі 75−325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Пацієнтам із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчали.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75−100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози:

якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передозування

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховували дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома. Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Система «Орган-Клас»	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
З боку крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія	Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця				Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*
З боку імунної системи				Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*
Психічні розлади				Галюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи		Внутрішньо-черепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення		Зміна смакового сприйняття
З боку органів зору		Крововилив у ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органів слуху та лабіринту			Вертиго
З боку судин	Гематома			Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова кровотеча			Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкова кровотеча діарея, абдомінальний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системи				Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Підшкірний крововилив	Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема,гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плескатий лишай
З боку репродуктивної системи та молочних залоз			Гінекомастія
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини				Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Гематурія		Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату	Кровотеча у місці ін’єкції			Гарячка
Зміни у результатах лабораторних досліджень		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «ЗЕНТІВА УКРАЇНА», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517–75–00, електронна адреса pharmacovigilance@alvogen.com.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері із полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої з маркуванням українською мовою. По 3 або 9 або 10 блістерів у пачці з картону з маркуванням українською мовою.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ СА.

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження його діяльності

Індастріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.

Клопідогрель-Фармекс таблетки, вкриті оболонкою 75 мг, Корпорація Здоров'я ТОВ (Україна, Харків)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛОПІДОГРЕЛЬ-ФАРМЕКС

(CLOPIDOGREL-PHARMEX)

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату у перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка: опадрай II рожевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому разової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2–2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50%, за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл

Метаболізм

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне — активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення

Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50% мітки виводилося із сечею і близько 46% із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика.

Відомо, що клопідогрель активується кількома поліморфними ферментами CYP450. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
хворих із гострим коронарним синдромом:

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Клопідогрель-Фармекс з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно можна застосовувати до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. Існують дані про те, що клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів та гепаринів частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігається за умов введення тромболітичних засобів та гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримувальна доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем є аналогічною.

В результаті обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) та на 14% (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як Н₂-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовували одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично не зміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю.

Антациди не впливають на ступінь поглинання клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівня у плазмі крові таких препаратів як фенітоїн і толбутамід, та НПЗП, що метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак у пацієнтів, які застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, не виявлено клінічно значущої побічної дії.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливу кровотечу (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що існують дані про перехресну алергію поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Клопідогрель-Фармекс містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Клопідогрель-Фармекс містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки немає клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним жінкам.

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко у жінок. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко. Тому під час лікування препаратом Клопідогрель-Фармекс годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та хворі літнього віку. Клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

У випадку пропуску прийому дози:

якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не слід застосовувати пацієнтам до 18 років.

Передозування.

Побічні реакції.

Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути визначена із наявних даних). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, вона найчастіше виникає у перший місяць лікування.

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто. Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія.

Рідко. Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.

Дуже рідко, частота невідома*. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку серця

Дуже рідко, частота невідома*. Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку імунної системи

Дуже рідко, частота невідома*. Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехрестна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*.

Психічні розлади

Дуже рідко, частота невідома*. Галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Нечасто. Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках — з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення.

Дуже рідко, частота невідома*. Зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору

Нечасто. Крововилив в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту

Рідко. Вертиго.

З боку судин

Часто. Гематома.

Дуже рідко, частота невідома*. Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто. Носова кровотеча.

Дуже рідко, частота невідома*. Кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто. Шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Нечасто. Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Рідко. Ретроперитонеальний крововилив.

Дуже рідко, частота невідома*. Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко, частота невідома*. Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто. Підшкірний крововилив.

Нечасто. Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).

Дуже рідко, частота невідома*. Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плоский лишай.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко. Гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже рідко, частота невідома*. Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто. Гематурія.

Дуже рідко, частота невідома*. Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади

Часто. Кровотечі у місці ін’єкції.

Дуже рідко, частота невідома*. Гарячка.

Зміни в результатах лабораторних показників

Нечасто. Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції.

* - інформація з частотою «частота невідома».

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП», Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100, тел.: +38(044)391–19–19 , факс: +38(044)391–19–18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor.

Клопідогрель аналоги

Аналоги по діючій речовині