ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує настрій. Він має широкий спектр фармакологічної дії, що зумовлено впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ2_А/2С, 5 НТ₃, 5 НТ₆, допаміновими рецепторами D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, мускариновими рецепторами М₁–М₅, адренергічним рецептором a₁ і гістаміновим Н₁-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D₂, у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, нижчих, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.
При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну добровольцями в ході позитронно-емісійної томографії з’ясовано, що оланзапін мав вищий рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ_2А, ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів з шизофренією, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії з’ясувалося, що у пацієнтів, чутливих до оланзапіну, був нижчим рівень зв’язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж у інших антипсихотик- та рисперидончутливих пацієнтів, що є порівнянним з таким у клозапінчутливих пацієнтів.
Клінічна ефективність. Під час лікування хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапіном отримано статистично достовірні дані щодо зменшення вираженості як негативних, так і позитивних симптомів.
У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зменшенні вираженості маніакальних симптомів.
Діти. Досвід застосування у підлітків (віком 13–17 років) обмежений.
Фармакокінетика. Абсорбція. Препарат добре всмоктується після перорального прийому, C_max його в плазмі крові досягається через 5–8 год. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає.
Розподіл. Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93% при концентрації в межах від 7 до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і a₁-кислим глікопротеїном.
Біотрансформація. Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450 CYP 1A2 і CYP 2D6 сприяють формуванню метаболітів N-десметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.
Виведення. Після перорального застосування середній Т_½ оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.
У здорових літніх добровольців (від 65 років), порівняно з молодшими за віком добровольцями, середній Т_½ був тривалішим (51,8 проти 33,8 год), кліренс у плазмі був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, були в межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком >65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.
У жінок порівняно з чоловіками середній Т_½ був триваліший (36,7 проти 32,3 год), кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін (5–20 мг) показав порівнянний профіль безпеки як у жінок (n=467), так і у чоловіків (n=869).
Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями, не було істотної різниці в показниках середнього Т_½ (37,7 проти 32,4 год) або кліренсу в плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.
Пацієнти, які палять. У пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки, які палили, середній Т_½ був триваліший (39,3 год), кліренс у плазмі крові був знижений (18,0 л/год) порівняно з такими у пацієнтів без порушень функції печінки, які не палили (48,8 год та 14,1 л/год відповідно).
У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній Т_½ був триваліший (38,6 проти 30,4 год), кліренс у плазмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).
Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у літних пацієнтів порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. І все ж значення впливу таких факторів, як вік, стать та паління, на кліренс оланзапіну у плазмі крові та Т_½ низьке порівняно з відмінностями у різних індивідуумів.
Діти.Фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна.

ПОКАЗАННЯ:

оланзапін показаний для лікування шизофренії.
Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.
Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.
Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

ЗАСТОСУВАННЯ:

дорослі
Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу.
Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапії становить 15 мг/добу або 10 мг/добу при комбінованому лікуванні.
Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендована початкова доза становить 10 мг/добу. Пацієнти з біполярними розладами, які отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, повинні продовжувати отримувати оланзапін у тому ж дозуванні і для профілактики повторних нападів. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (за необхідності оптимізувавши дозу) разом із підтримувальною терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.
Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та запобігання рецидивам біполярного розладу. Щоденну дозу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг/добу. Підвищення рекомендованої початкової дози проводять з інтервалами не менше 24 год лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовують незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення терапії потрібно проводити поступово.
Діти. Застосування оланзапіну у дітей та підлітків (віком до 18 років) не рекомендоване у зв’язку із недостатністю даних щодо безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відмічалося збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактину та ліпідів порівняно з дорослими.
Пацієнти літнього віку. Призначення нижчої початкової дози (5 мг/добу) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення нижчої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком понад 65 років за наявності клінічних показань.
Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Таким пацієнтам можна призначати нижчу початкову дозу (5 мг/добу). За наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А або В за шкалою Чайлда — П’ю) початкова доза має становити 5 мг, і підвищувати дозу необхідно з обережністю.
Стать. Корекція дози залежно від статі пацієнта не потрібна.
Курці. Корекція дози залежно від наявності/відсутності звички до паління не потрібна.
Нижчу початкову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози для таких пацієнтів, якщо це показано, потрібно здійснювати поступово, з обережністю.
Пацієнтам з комбінацією факторів слід спочатку призначати найнижчу дозу (5 мг) та здійснювати моніторинг їх стану протягом кількох наступних діб. Якщо покращення стану відсутнє, дозу можна підвищити до 10 мг за умови моніторингу стану пацієнта протягом кількох днів після підвищення дози. Підвищення дози може продовжуватися, як описано вище, до досягнення максимальної дози 20 мг.
Діти. Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків віком до 18 років. Дослідження пацієнтів віком 13–17 років продемонстрували різні побічні реакції, а саме: збільшення маси тіла, зміни метаболічних параметрів та підвищення рівня пролактину. Результати, що були пов’язані з цими побічними ефектами, не досліджувалися і залишаються невідомими.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.

ПОБІЧНА ДІЯ:

найбільш частими побічними реакціями (спостерігалися у ≥1% пацієнтів), пов’язаними із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень, були: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівня пролактину, холестеролу (ХС), глюкози і ТГ у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ, висипання, астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гамма-глутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази і набряки.
Нижче приведено основні побічні реакції, визначені в ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду.
Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи: еозинофілія, лейкопенія¹⁰, нейтропенія¹⁰, тромбоцитопенія¹¹.
Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість¹¹.
Порушення обміну речовин та розлади травлення: збільшення маси тіла¹, підвищення рівня ХС^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня ТГ^2,5, глюкозурія, підвищення апетиту, розвиток або загострення цукрового діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі випадки з летальним наслідком¹¹, гіпотермія¹².
Порушення з боку нервової системи: сонливість, запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія⁶, епілептичні напади, якщо вони були в анамнезі або були наявні фактори ризику¹¹, дистонія (включаючи окулярний симптом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизартрія, нейролептичний злоякісний синдром¹², синдром відміни¹².
Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та медіастинальні порушення: кровотеча з носа⁹.
Порушення з боку серцевої системи: брадикардія, подовження інтервалу Q–Tc, вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть¹¹.
Порушення з боку судинної системи: ортостатична гіпотензія¹⁰, тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та глибокий венозний тромбоз).
Порушення з боку ШКТ: легкі короткострокові антихолінергічні ефекти, включаючи запори і сухість у роті, здуття живота⁹, панкреатит¹¹.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: транзиторні, асимптоматичні підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на початку лікування, периферичні набряки, гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки)¹¹.
Порушення з боку шкіри та її похідних: висипи, реакції світлочутливості, алопеція.
Порушення з боку кістково-м’язової та сполучної тканини: артралгія⁹, рабдоміоліз¹¹.
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи: нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків, аменорея, збільшення молочних залоз, галакторея у жінок; гінекомастія/збільшення молочних залоз у чоловіків, пріапізм¹².
Загальні розлади та особливості застосування: астенія, втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰.
Дослідження: підвищення рівня пролактину в плазмі крові⁸, підвищення рівня алкалінфосфатази¹⁰, підвищення КФК¹¹, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти¹⁰, підвищення рівня загального білірубіну.
Вагітність, післяпологовий та перинатальний період: синдром відміни у новонароджених.
¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за індексом маси тіла (ІМТ). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥7% спостерігалося дуже часто (22,2% випадків), ≥15% спостерігалося часто (4,2% випадків), ≥25% спостерігалося нечасто (0,8% випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тиж), збільшення маси тіла на ≥7, ≥15, ≥25% спостерігалося дуже часто (у 64,4, 31,7 і 12,3% випадків відповідно).
²Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний ХС, ЛПНЩ і ТГ) було більш значним у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося ліпідної дисрегуляції.
³Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального ХС натще з початкового рівня (≥5,17–<6,2 ммоль/л) до високого рівня (≥6,2 ммоль/л).
⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще від початкового рівня (≥5,56–<7 ммоль/л) до високого рівня (≥7 ммоль/л).
⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня ТГ натще від початкового рівня (≥1,69–<2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥2,26 ммоль/л).
⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була вищою, ніж у групі плацебо, але клінічно незначною. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була нижчою, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін рідше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідні синдроми.
⁷У разі різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.
⁸У ході клінічних досліджень (до 12 тиж) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхню межу норми у 30% пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у 2 рази нижчих від верхньої межі норми.
⁹Побічні реакції визначено в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.
¹⁰Оцінка виміряних значень визначена в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.
¹¹Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.
¹²Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого інтервалу у верхньому ліміті норми (95%) на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.
Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тиж). Відомо, що відсоток пацієнтів, у яких відзначалися такі побічні реакції, як клінічно суттєве збільшення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального ХС/ЛПНЩ/ЛПВЩ або ТГ, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12-місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 міс лікування.
Побічні реакції в окремих популяціях. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку з деменцією терапія оланзапіном була пов’язана зі збільшенням кількості летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з групою плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у цієї групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.
У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоністом допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалися дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.
У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів з біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія (4,1%) — причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.
У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥10%) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом спостерігалося збільшення маси тіла на ≥7% ІМТ у 17,4% пацієнтів під час інтенсивної терапії (до 6 тиж). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тиж) для запобігання рецидивам у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язане зі збільшенням маси тіла на ≥7% ІМТ у 39,9% пацієнтів.
Діти. Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, у ході яких порівнювали б застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводилися.
Нижче подано побічні реакції, що відмічали частіше у підлітків (віком 13–17 років), ніж у дорослих, та побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥7%) частіше спостерігалося у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тиж) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.
Порушення обміну речовин та розлади травлення: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня ТГ¹⁴, підвищення апетиту, підвищення рівня ХС¹⁵.
Порушення з боку нервової системи: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).
Порушення з боку ШКТ: сухість у роті.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).
Дослідження: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину в плазмі крові¹⁶.
¹³Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥7% спостерігалося дуже часто (40,6% випадків), на ≥15% спостерігалося часто (7,1% випадків), на ≥25% (2,5% випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тиж) у 89,4% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥7%, у 55,3% – на ≥15%, у 29,1% — на ≥25%.
¹⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥1,467 ммоль/л). Також спостерігалося різке підвищення рівня ТГ натще з початкового рівня (≥1,016–<1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥1,467 ммоль/л).
¹⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем ХС натще з початкового рівня (<4,39 ммоль/л) до високого рівня (≥5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального ХС натще з початкового рівня (≥4,39–<5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥5,17 ммоль/л).
¹⁶У 47,4% підлітків спостерігалося підвищення рівня пролактину в плазмі крові.
Інші побічні реакції, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень перорального застосування оланзапіну
Порушення з боку нервової системи: атаксія, дизартрія. Також повідомлялося про абстинентний синдром (включаючи діарею, нудоту, блювання).
Постмаркетинговий досвід
Порушення з боку гепатобіліарної системи: жовтяниця.
Порушення з боку шкіри та її похідних: висипання.
Порушення з боку імунної системи: алергічні реакції (включаючи анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янку або свербіж).
Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з біполярної манією, які отримують оланзапін в комбінації з літієм або вальпроатом: тремор, порушення мовлення.
Інші основні небажані явища, характерні для пацієнтів з індукованим лікарським засобом (агоністом допаміну) психозом, пов’язаним з хворобою Паркінсона: галюцинації.
Інші основні небажані явища, характерні для літніх пацієнтів з психозом на тлі деменції: порушення ходи.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів.
Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування у таких пацієнтів у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків.
У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6–12 тиж) за участю літніх пацієнтів (середній вік 78 років) з психозами, пов’язаними з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази більшою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5 проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становила 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дисфагію, занепокоєння, недоїдання та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з аспірацією або без такої), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.
У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторний ішемічний інсульт), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вищою у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3 проти 0,4% відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо, і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена в ході цих досліджень.
Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну в терапії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів у пацієнтів з хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинації, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосування найнижчої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку підвищували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.
Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) — це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або зміна АТ, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки включають підвищений рівень КФК, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.
Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету чи про погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що могло бути фактором ризику.
Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тиж, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Адажио, повинні бути під наглядом стосовно проявів симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). У пацієнтів з цукровим діабетом та хворих з факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно перевіряти рівень контролю глюкози. Слід контролювати масу тіла, наприклад: на початку лікування, через 4 тиж, через 8 тиж та через 12 тиж, а також 1 раз на квартал надалі.
Антихолінергічна активність. У ході клінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну у пацієнтів із супутніми захворюваннями слід бути обережним у разі призначення препарату пацієнтам з гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.
Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні асимптоматичні підвищення рівня печінкових трансаміназ — АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам з підвищеним рівнем АлАТ та/або АсАТ, симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також хворим, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, Адажио призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхідно відмінити.
Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричинити нейтропенію, хворим, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам з пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія є частим побічним ефектом при одночасному застосуванні вальпроату та оланзапіну.
Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥0,01 та 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.
QT-інтервал. У ході клінічних досліджень оланзапін не спричиняв довготривалої пролонгації абсолютних інтервалів Q–T та Q–Tс. Однак, як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу Q–Tс, слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, із вродженим синдромом пролонгації інтервалу Q–T, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагніємією.
Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥0,1–<1%) під час лікування оланзапіном. Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.
Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно вживати додаткових запобіжних заходів при прийомі оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю.
Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з епілептичними нападами в анамнезі та пацієнтам, чутливим до факторів, що знижують поріг нападів. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.
Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалася статистично значущо більш низька частота виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через підвищений ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта симптомів пізньої дискінезії. З часом вираженість цих симптомів може збільшуватися або вони можуть з’являтися навіть після припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень. Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, під час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання АТ у пацієнтів віком старше 65 років.
Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті. Відповідно до результатів ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.
Лактоза. Таблетки містять лактозу, тому їх не можна призначати хворим, у яких відмічають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Допамінергічний антагонізм. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та теоретично може протидіяти ефектам леводопи та агоністам допаміну, так само як інші антипсихотичні засоби.
Глюкоза. У ході клінічних досліджень (до 52 тиж) оланзапін спричиняв більші зміни рівня глюкози порівняно з плацебо. Різниця у змінах значень між оланзапіном та плацебо була більшою у пацієнтів із симптомами дисрегуляції глюкози в анамнезі (включаючи пацієнтів з цукровим діабетом або з проявами гіперглікемії). У цих хворих спостерігалося значне підвищення HbA1с порівняно з групою плацебо.
Відсоткове співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень глюкози з нормального або граничного до високого, постійно збільшувалося.
В аналізах пацієнтів, які пройшли 9–12-місячну терапію оланзапіном, підвищений рівень глюкози у крові знижувався через 6 міс.
Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів з дисліпідемією та у хворих із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. У пацієнтів, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи Адажио, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад: на початку лікування, через 12 тиж, а також кожні 5 років надалі.
У ході клінічних досліджень, що тривали більше 12 тиж, у пацієнтів, які приймали оланзапін, спостерігалося підвищення рівня загального ХС, ЛПНЩ і ТГ порівняно з групою плацебо.
Значне підвищення рівня ліпідів (загального ХС, ЛПНЩ, ТГ) спостерігалося частіше у пацієнтів без порушення обміну ліпідів в анамнезі.
Не спостерігалося статистично підтверджених відмінностей у підвищенні ЛПВЩ між пацієнтами, які приймали оланзапін, та пацієнтами, які приймали плацебо.
Кількісне співвідношення пацієнтів, у яких змінився рівень загального ХС, ЛПНЩ або ТГ з нормального чи граничного рівня до високого або змінився рівень ЛПВЩ з нормального чи граничного до низького, було більшим у ході довготривалих досліджень (не менше 48 тиж) порівняно з таким при короткотермінових дослідженнях. У пацієнтів, які пройшли 12-місячну терапію, рівень загального ХС не підвищувався після 4–6 міс.
Суїцид. Схильність до суїциду притаманна як пацієнтам із шизофренією, так і хворим з біполярним розладом I типу, у зв’язку з чим потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами, які мають високий ризик суїциду та отримують терапію оланзапіном. З метою зниження можливості передозування потрібно виписувати оланзапін у таблетках малими кількостями, достатніми для забезпечення належного лікувального ефекту.
Маса тіла. Перед початком терапії оланзапіном слід враховувати потенційні наслідки збільшення маси тіла пацієнта. Пацієнти, які отримують лікування оланзапіном, повинні проходити регулярний моніторинг маси тіла.
Монотерапія оланзапіном дорослих. Під час 13 плацебо-контрольованих клінічних досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося збільшення маси тіла в середньому на 2,6 кг порівняно зі зменшенням маси тіла в середньому на 0,3 кг у групі плацебо при медіані застосування 6 тиж; у 22,2% пацієнтів із тих, які отримували терапію оланзапіном, спостерігалося підвищення маси тіла не менше ніж на 7% на початку лікування порівняно з 3% у пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 8 тиж; у 4,2% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла принаймні на 15% на початку лікування порівняно з 0,3% пацієнтів групи плацебо при медіані застосування 12 тиж. Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося у всіх категорій пацієнтів за ІМТ. Припинення терапії через збільшення маси тіла потребували 0,2% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, порівняно з 0% пацієнтів з групи плацебо.
У ході довготривалих клінічних досліджень (не менше 48 тиж) середнє збільшення маси тіла у пацієнтів було 5,6 кг (при медіані застосування 573 дні; n=2021). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося збільшення маси тіла не менш ніж на 7, 15 або 25% початкової маси тіла, при довготривалому застосуванні оланзапіну становила 64, 32 та 12% відповідно. Припинення терапії через збільшення маси тіла потребували 0,4% пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном протягом не менш ніж 48 тиж.
Дисфагія. Порушення езофагеальної моторики та задишка були асоційовані з прийомом антипсихотичних засобів. Аспіраційна пневмонія була частою причиною захворюваності та смертності у пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Оланзапін не схвалений для лікування пацієнтів з хворобою Альцгеймера.
Регуляція температури тіла. Порушення здатності тіла знижувати температуру спостерігалося у зв’язку з прийомом антипсихотиків. Рекомендовано зважати на цей факт при призначенні оланзапіну пацієнтам, які знаходяться в умовах, що можуть призвести до підвищення температури тіла, таких як посилені тренування, перебування в умовах екстремальних температур, супутнє застосування засобів з антихолінергічною активністю або стан дегідратації.
Застосування у пацієнтів, у яких відзначають супутні захворювання. Клінічний досвід застосування оланзапіну у пацієнтів з певними захворюваннями обмежений. Оланзапін посилює in vitro афінність до мускаринових рецепторів. У ході премаркетингових клінічних досліджень оланзапіну його застосування було асоційоване із запорами, відчуттям сухості в роті, тахікардією та іншими побічними явищами, що, можливо, пов’язані з холінергічним антагонізмом. Подібні побічні реакції нечасто призводили до припинення терапії оланзапіном, але необхідно з обережністю застосовувати оланзапін у пацієнтів з клінічно значущою гіпертрофією простати, вузькокутовою глаукомою, паралітичною непрохідністю кишечнику в анамнезі або зі спорідненими станами, спричиненими холінергічним антагонізмом, які можуть погіршуватися у разі прийому оланзапіну. У ході 5 плацебо-контрольованих досліджень оланзапіну у пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією (n=1184), спостерігалися такі побічні реакції, пов’язані з терапією, із частотою виникнення не менше 2% та зі значущо більш високою частотою виникнення порівняно з пацієнтами групи плацебо: падіння, сонливість, периферичні набряки, порушення ходи, нетримання сечі, летаргія, збільшення маси тіла, астенія, пірексія, пневмонія, відчуття сухості в роті та зорові галюцинації. Частота припинення терапії через побічні явища була вищою в групі, яка отримувала оланзапін, порівняно з плацебо (13% порівняно з 7% відповідно). У пацієнтів літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією, які отримують оланзапін, вищий рівень випадків смерті порівняно з групою плацебо. Оланзапін не показаний для лікування пацієнтів літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією. Оланзапін не застосовувався в достатній кількості випадків у пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда або нестабільним серцевим захворюванням. Пацієнти з вищевказаними діагнозами були виключені з премаркетингових клінічних досліджень. Слід з обережністю застосовувати оланзапін для лікування пацієнтів із серцевими захворюваннями через ризик виникнення ортостатичної гіпотензії.
Лабораторні дослідження. Рекомендується контролювати глюкозу натще та ліпідний профіль на початку лікування та періодично під час лікування.
Гіперпролактинемія. Як і інші засоби з властивостями антагоністів допамінових рецепторів D₂, оланзапін підвищує в крові рівні пролактину, і це підвищення зберігається при тривалому застосуванні. Гіперпролактинемія може пригнічувати гіпоталамічний гормон GnRH, результатом чого є зниження секреції пітуїтарного гонадотропіну. Це, у свою чергу, може інгібувати репродуктивну функцію шляхом порушення гонадного сперматогенезу як у чоловіків, так і у жінок. Повідомлялося про галакторею, аменорею, гінекомастію та імпотенцію у пацієнтів, які отримували препарати, що підвищували рівень пролактину. Довготривала гіперпролактинемія, асоційована із гіпогонадизмом, може призвести до зниження щільності кісток як у чоловіків, так і у жінок.
Додаткові дослідження/лабораторні дані. Беручи до уваги, що в ході деяких досліджень на тваринах спостерігалася нейтропенія, асоційована з прийомом інших психотропних компонентів, та лейкопенія, асоційована з прийомом оланзапіну (див. нижче «Токсикологічні дослідження на тваринах»), гематологічні параметри оцінювалися з особливою уважністю в ході премаркетингових досліджень оланзапіну. У премаркетинговій базі даних оланзапіну не було ознак ризику виникнення клінічно значущої нейтропенії, пов’язаної з лікуванням оланзапіном.
Постмаркетингові звіти. Звіти про побічні реакції після виходу оланзапіну на ринок, які включали нейтропенію, були пов’язані у часі з його прийомом, але не обов’язково мали причинно-наслідковий зв’язок.
Токсикологічні дослідження на тваринах. Під час досліджень оланзапіну на тваринах основними гематологічними результатами були оборотна периферична цитопенія в окремих особин собак при дозуванні 10 мг/кг (у 17 разів вища доза за максимальну рекомендовану добову пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла), дозозалежне зменшення кількості лімфоцитів і нейтрофілів у мишей і лімфопенія у щурів. У кількох собак, які отримували дози 10 мг/кг, розвинулася оборотна нейтропенія та/або оборотна гемолітична анемія у період між 1-м і 10-м місяцями лікування. Дозозалежне зменшення кількості лімфоцитів і нейтрофілів відзначалося в мишей, що отримували дозу 10 мг/кг (дорівнює дворазовій максимальній рекомендованій щоденній пероральній дозі для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) у ході досліджень тривалістю 3 міс. Неспецифічна лімфопенія, відповідно до зниження приросту маси тіла, спостерігалася у щурів, які отримували дозу 22,5 мг/кг (у 11 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 3 міс або 16 мг/кг (у 8 разів більша за максимальну рекомендовану щоденну пероральну дозу для людини при розрахунку дози у мг/м² поверхні тіла) протягом 6 або 12 міс. Ніяких доказів цитотоксичності для кісткового мозку не було для жодного з вивчених видів. Клітини кісткового мозку були нормоцелюлярні або гіперцелюлярні, що свідчить про те, що зменшення кількості циркулюючих клітин крові було, ймовірно, пов’язане з периферичними (не пов’язаними з кістковим мозком) факторами.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.
У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом ІІІ триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомлялося про ажитацію, АГ, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.
При дослідженні здорових жінок, які годували грудьми, оланзапін було виявлено в грудному молоці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8% материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят грудьми, якщо вони приймають оланзапін.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у тому числі транспортних засобів.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

діти
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися тільки за участю дорослих.
Речовини, що впливають на оланзапін. Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP 1A2, речовини, що специфічно інгібують або індукують цей ізофермент, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.
Індуктори CYP 1A2. Паління або застосування карбамазепіну підвищують метаболізм оланзапіну, що може призвести до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або помірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендується клінічний моніторинг та, якщо необхідно, підвищення дози оланзапіну.
Інгібітори CYP 1A2. Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP 1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього підвищення C_max після прийому флуоксаміну на 54% у жінок, які не палять, та на 77% у чоловіків, які палять. Середнє збільшення AUC оланзапіну становить 52 та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP 1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP 1A2.
Зниження біодоступності. Активоване вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60% — його потрібно застосовувати щонайменше за 2 год до прийому або через 2 год після прийому оланзапіну.
Флуоксетин (інгібітор CYР 2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.
Потенційна здатність оланзапіну впливати на інші лікарські засоби
Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.
Оланзапін не пригнічував основні Р450-ізоферменти (наприклад 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP 2D6), варфарину (CYP 2C9), теофіліну (CYP 1A2) або діазепаму (CYP 3A4, 2C19).
Не було відзначено взаємодії оланзапіну при застосуванні з літієм або біпериденом.
Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності в корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.
Загальна активність щодо ЦНС. З обережністю слід застосовувати оланзапін у пацієнтів, які приймають етанол або лікарські засоби, що можуть спричинити пригнічення ЦНС.
Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.
Інтервал Q–Tc
Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами пацієнтам з ризиком збільшення інтервалу Q–Tc.
Інгібітори CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на 1 прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє підвищення максимальної концентрації оланзапіну на 16% та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16%. Значення впливу цих факторів мале порівняно з відмінностями у різних індивідуумів, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.
Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність знижувати АТ може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.
Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.
Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не виявляють впливу на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезипраміну.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. Дуже поширені (>10% випадків) — тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.
Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, АГ або гіпотензія, серцева аритмія (<2% випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відмічалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування при прийомі 2 г оланзапіну перорально.
Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральному прийомі на 50–60%.
Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для β-адреноміметики, оскільки β-стимуляція може посилити прояви гіпотонії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг має тривати до повного одужання пацієнта.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 25 °C.

Адажио® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 5 мг,таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг, Фармак АТ (Україна, Київ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АДАЖИО^®

(ADAGIO)

Склад

діюча речовина: оланзапін;

1 таблетка містить оланзапіну 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гідроксипропілцелюлоза; кросповідон; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, Опадрай Білий 13B28444 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, полісорбат 80), віск карнаубський: бджолиний (60:40).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, який стабілізує настрій, демонструє широкий фармакологічний профіль щодо кількох рецепторних систем. У доклінічних дослідженнях оланзапін виявив афінність до ряду рецепторів (Ki; < 100 nM) серотоніну 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; допаміну D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холінергічних мускаринових рецепторів M₁-M₅; α₁-адренергічних; гістамінових H₁-рецепторів. Дослідження поведінки тварин виявили 5HT, допаміновий і холінергічний антагонізм, що узгоджується з профілем зв’язування оланзапіну з відповідними рецепторами. Оланзапін продемонстрував in vitro більшу афінність до рецепторів серотоніну 5HT₂, ніж допаміну D₂, і більшу 5HT₂ активність, ніж D₂ in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.

При одноразовому прийомі пероральної дози 10 мг оланзапіну у ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю здорових добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ_2А, ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що у пацієнтів, чутливих до оланзапіну, менший рівень зв’язування зі стріарними D₂-рецепторами, ніж у інших чутливих до антипсихотиків та рисперидону пацієнтів, який порівнянний з таким у пацієнтів, чутливих до клозапіну.

Клінічна ефективність

У двох із двох плацебоконтрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірне поліпшення стану пацієнтів.

У ході міжнародних подвійно сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 пацієнтів із шизофренією, шизоафективністю та із спричиненими цими хворобами розладами різного ступеня, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пункта за шкалою оцінки депресії Монтгомері — Асберга), проспективний вторинний аналіз від початку до кінця оцінки змін настрою встановив статистично значуще покращення (р = 0,001) після лікування оланзапіном (–6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (–3,1).

У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Ефективність оланзапіну була порівнянною з ефективністю галоперидолу у перерахунку на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6 і 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

У ході 12-місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і далі були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо щодо попередження рецидивів манії і депресії.

У ході наступного 12-місячного дослідження попередження рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін статистично не поступався літію у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30%, літій 38,3%; р = 0,055).

У ході 18-місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну, як стабілізатор настрою застосовували літій або вальпроат. Не було встановлено статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом щодо відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

Діти

Досвід застосування підліткам (віком від 13 до 17 років) обмежений. Є дані досліджень щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні), з участю менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 мг та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалося підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину порівняно з дорослими. Дані стосовно підтримання ефекту лікування та стосовно довготривалого застосування обмежені.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Препарат добре всмоктується після перорального прийому, C_max його у плазмі крові досягається через 5–8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність оланзапіну при пероральному застосуванні порівняно із внутрішньовенним не встановлена.

Розподіл

Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93% при концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном і α₁-кислотним глікопротеїном.

Біотрансформація

Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які проявляли значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Основна фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.

Виведення

Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.

У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак профіль безпеки оланзапіну (5–20 мг) був порівнянний у жінок (N = 467) і у чоловіків (N = 869).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями не було істотної різниці у показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу у плазмі крові (21,2 проти 25,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57% оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Невелике дослідження впливу порушеної функції печінки за участю 6 пацієнтів з клінічно значущим цирозом (клас А (n = 5) та В (n = 1) за класифікацією Чайлда — П’ю) виявило незначний вплив на фармакокінетику перорально введеного оланзапіну (в дозах 2,5–7,5 мг). У пацієнтів з легкою та помірною дисфункцією печінки дещо збільшений системний кліренс та коротший період напіввиведення порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки (n = 3). В групі пацієнтів з цирозом печінки було більше курців (4/6; 67%), ніж в групі пацієнтів, які не мали порушення функції печінки (0/3; 0%).

Пацієнти, які палять

У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).

Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. І все ж такі фактори, як вік, стать та паління, мало можуть впливати на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення порівняно із відмінністю цих показників у різних осіб.

У ході досліджень з участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Діти

Фармакокінетика оланзапіну у підлітків і дорослих подібна. У ході клінічних досліджень середній вплив оланзапіну був приблизно на 27% вищий у підлітків. Демографічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі фактори, ймовірно, сприяють вищому середньому ефекту оланзапіну, що спостерігався у підлітків.

Клінічні характеристики

Показання

Оланзапін показаний для лікування шизофренії.

Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.

Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.

Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапіном манії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Відомий ризик закритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки за участю дорослих.

Речовини, що потенційно впливають на оланзапін.

Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, які специфічно індукуються або інгібуються цим ізоферментом, можуть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2.

Метаболізм оланзапіну може бути індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, що може призвести до зниження концентрації оланзапіну. Відзначалось лише легке або помірне зростання кліренсу оланзапіну. Його клінічні наслідки, ймовірно, обмежені, але рекомендується проводити клінічний моніторинг і за необхідності збільшувати дозу оланзапіну.

Інгібітори CYP1A2.

Флуоксамін, специфічний інгібітор CYP1A2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання С_max після прийому флуоксаміну на 54% у жінок, які не палять, та на 77% у чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52% та 108% відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори CYP1A2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати нижчу початкову дозу оланзапіну. Слід розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо передбачається лікування інгібітором CYP1A2.

Зменшення біодоступності.

Активоване вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50–60%, його слід застосовувати щонайменше за 2 години до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), одноразовий прийом антацидів (алюмінію, магнію) або циметидину, істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Можливий вплив оланзапіну на дію інших лікарських засобів.

Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.

Оланзапін не пригнічував більшість ізоферментів CYP450 (наприклад, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено у дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP 1A2) або діазепаму (CYP 3А4 та 2С19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.

Загальна активність щодо центральної нервової системи.

Пацієнтам, які вживають алкоголь або отримують препарати, що можуть спричинити депресію центральної нервової системи, слід дотримуватись обережності.

Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.

Інтервал QTс.

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами, які можуть подовжувати інтервал QTс.

Особливості застосування

Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від кількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки. Оланзапін не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6 — 12 тижнів) з участю пацієнтів літнього віку (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’язані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (3,5% проти 1,5% відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становила 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику підвищення летальності включають вік від 65 років, дисфагію, седацію, недоїдання та зневоднення, наявність патології легенів (наприклад, пневмонії з аспірацією або без неї), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте летальність була вищою при терапії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.

У ході клінічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсульт, транзиторні ішемічні атаки), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно з плацебо (1,3% проти 0,4%, відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність оланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну в терапії психозів, асоційованих з агоністами допаміну. Не рекомендоване супутнє застосування оланзапіну та протипаркінсонічних лікарських засобів пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією. У ході клінічних досліджень дуже часто спостерігалося погіршення симптоматики хвороби Паркінсона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо; при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень від пацієнтів вимагалося постійне застосування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну), а також застосування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.

Нейролептичний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) — це потенційно летальний симптомокомплекс, пов’язаний з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, втрата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярний пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіперглікемія і цукровий діабет. Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже наявного цукрового діабету, асоційованого з кетоацидозом або діабетичною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щорічно надалі. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом для виявлення симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). У пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно перевіряти рівень глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад на початку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також 1 раз на квартал надалі.

Антихолінергічна активність. В той час як оланзапін продемонстрував антихолінергічну активність in vitro, досвід клінічних досліджень виявив низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеження клінічного досвіду щодо застосування оланзапіну пацієнтам із супутніми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією передміхурової залози, паралітичною кишковою непрохідністю або станами, пов’язаними з цими захворюваннями.

Функція печінки. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалося транзиторне асимптоматичне підвищення рівня печінкових амінотрансфераз, аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ), особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АсАТ, симптомами порушення діяльності печінки, станами, пов’язаними з печінковою недостатністю, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препарати, оланзапін призначають з обережністю. У випадку діагностованого гепатиту (включаючи гепатоцелюлярні, холестатичні або змішані ушкодження печінки) лікування оланзапіном слід припинити.

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть спричиняти нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із пригніченням кісткового мозку, спричиненим супутніми захворюваннями, опроміненням або хіміотерапією, пацієнтам із гіпереозинофілією або з мієлопроліферативним захворюванням. При сумісному застосуванні оланзапіну і вальпроату часто повідомлялось про нейтропенію.

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01% та < 0,1%) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. У дослідженнях із залученням пацієнтів, які отримували оланзапін, нечасто (0,1–1%) відзначалась клінічно значуща пролонгація інтервалу QTc (корекція QT за Фрідерічіа [QTcF] ≥ 500 мс у будь-який час після ізолінії у пацієнтів з ізолінією QTcF < 500 мс), але не спостерігалось значної різниці пов’язаних серцевих реакцій порівняно з плацебо. Однак, як і у випадках з іншими антипсихотичними засобами, слід дотримуватись обережності при призначенні оланзапіну з препаратами, що подовжують інтервал QTc, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам з уродженим синдромом подовження QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Тромбоемболія. При лікуванні оланзапіном нечасто повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1% — < 1%). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном і розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильність до тромбоемболії, потрібно враховувати усі можливі фактори ризику, наприклад іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних запобіжних заходів.

Загальна дія на центральну нервову систему (ЦНС). Зважаючи на первинну дію оланзапіну на ЦНС, слід дотримуватись обережності при його прийомі у комбінації з іншими препаратами центральної дії та алкоголем. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та може протидіяти ефектам прямих і непрямих агоністів допаміну.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати, якщо в анамнезі пацієнта є епілептичні напади, або за наявності факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У ході клінічних досліджень тривалістю 1 рік або менше при прийомі оланзапіну спостерігалося статистично значуще зниження частоти виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розвитку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхідне відповідне зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршуватись або навіть з’являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортостатичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень. Рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових дослідженнях оланзапіну повідомлялось про випадки раптової зупинки серця. За результатами ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової зупинки серця у пацієнтів, які отримували оланзапін, був приблизно удвічі вищим, ніж у пацієнтів, які не приймали антипсихотичні засоби. У цьому дослідженні ризик застосування оланзапіну був порівнянним з ризиком застосування атипових антипсихотичних засобів, включених до зведеного аналізу.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів можуть спостерігатися у пацієнтів, які лікуються оланзапіном. Зміни рівня ліпідів слід лікувати належним чином у пацієнтів із дисліпідемією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. У пацієнтів, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад: на початку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років надалі.

Лікарський засіб містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки досвід лікування вагітних оланзапіном обмежений, оланзапін у період вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотики (включаючи оланзапін) протягом III триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні порушення та/або синдром відміни, симптоми яких можуть після народження змінюватися за силою та тривалістю. Повідомляли про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлад харчування. Тому необхідно ретельно контролювати стан новонароджених.

Годування груддю

При дослідженні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному молоці. Середня концентрація у дитини (мг/кг) у рівноважному стані становила приблизно 1,8% від дози оланзапіну, отриманої матір’ю (мг/кг).

Пацієнткам слід порадити не годувати дитину груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність

Вплив на фертильність невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень щодо впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т. ч. автотранспортних засобів.

Спосіб застосування та дози

Дорослі.

Шизофренія. Рекомендована початкова доза оланзапіну становить 10 мг 1 раз на добу.

Маніакальні епізоди. Початкова доза становить 15 мг у вигляді одноразової добової дози при монотерапії або 10 мг на добу при комбінованій терапії.

Попередження рецидивів при біполярних розладах. Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнтам, які вже отримують оланзапін для лікування маніакальних нападів, рекомендовано продовжувати терапію у тій самій дозі для попередження рецидивів. При появі нових маніакальних, змішаних або депресивних нападів лікування оланзапіном слід продовжувати (за необхідності коригуючи дозу) з призначенням додаткового лікування для корекції змін настрою за клінічними показаннями.

Впродовж лікування шизофренії, маніакальних нападів і попередження рецидивів біполярних розладів добову дозу можна коригувати відповідно до клінічного стану пацієнта у межах 5–20 мг/добу. Збільшення дози понад рекомендовану початкову дозу показане лише після відповідної повторної клінічної оцінки і взагалі не повинно відбуватися у інтервалі менше 24 годин.

Оланзапін застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки вживання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні оланзапіну слід застосувати поступове зменшення дози.

Пацієнти літнього віку. За наявності відповідних клінічних факторів у пацієнтів віком від 65 років слід розглянути необхідність призначення нижчої початкової дози (5 мг/добу).

Порушення функції нирок та/або печінки. Таким пацієнтам доцільно призначити нижчу початкову дозу (5 мг). У випадках печінкової недостатності середньої тяжкості (цироз класу A або B за Чайлдом — П’ю), початкова доза має становити 5 мг. Збільшувати дозу потрібно з обережністю.

Курці. Корекція дози залежно від наявності/відсутності звички до паління не потрібна.

Паління може підсилювати метаболізм оланзапіну. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг та розглянути необхідність підвищення дози оланзапіну.

Меншу початкову дозу можна призначати пацієнтам за наявності комбінації факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які сприяють зниженню метаболізму оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати поступово, з обережністю.

Діти

Оланзапін не рекомендований для лікування дітей та підлітків, оскільки даних щодо його безпечності та ефективності недостатньо. У короткотривалих дослідженнях у підлітків спостерігалося більш значне зростання маси тіла і зміни рівнів ліпідів та пролактину, ніж у дослідженнях у дорослих пацієнтів.

Передозування

Симптоми.

Дуже часто симптоми передозування (частота > 10%) включали тахікардію, збудження/агресивність, дизартрію, різні екстрапірамідні симптоми і зниження ступеня свідомості від седації до коми.

Інші клінічно значущі наслідки передозування включали делірій, конвульсії, кому, злоякісний нейролептичний синдром, пригнічення дихання, аспірацію, артеріальну гіпертензію або гіпотензію, серцеву аритмію (у < 2% випадків передозування) і кардіопульмональний шок. Повідомлялось про летальні наслідки після гострого передозування 450 мг, однак надходили повідомлення про тих, які вижили після гострого передозування приблизно 2 г оланзапіну перорально.

Лікування.

Специфічного антидоту оланзапіну немає. Не рекомендується викликати блювання. Показані стандартні процедури для лікування передозування (включаючи промивання шлунка, застосування активованого вугілля). Одночасне застосування активованого вугілля знижувало біодоступність перорального оланзапіну на 50–60%.

Рекомендується симптоматичне лікування і моніторинг функцій життєво важливих органів відповідно до клінічних проявів, включаючи лікування гіпотензії, судинного колапсу та підтримання дихальної функції. Не слід застосовувати епінефрин, допамін або інші симпатоміметичні засоби бета-агоністичної дії, оскільки бета-стимуляція може погіршити перебіг гіпотензії.

Необхідний кардіоваскулярний моніторинг для виявлення можливих аритмій. Ретельний медичний нагляд і моніторинг повинні продовжуватись до одужання пацієнта.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів), пов’язаними із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень, були такі: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівнів пролактину, холестерину, глюкози та тригліцеридів у крові, глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення печінкових трансаміназ, висипання, астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки.

У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції та їхня частота, визначені у ході клінічних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду. У межах кожної групи за частотою побічні реакції подаються у порядку зменшення їх серйозності.

Частота класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).

Таблиця 1.

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Частота невідома
Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи
	Еозинофілія Лейкопенія¹⁰ Нейтропенія¹⁰		Тромбоцитопенія¹¹
Порушення з боку імунної системи
		Гіперчутливість¹¹
Порушення з боку обміну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня холестерину^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів^2,5, глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або загострення діабету, асоційованого з кетоацидозом або комою, включаючи летальні наслідки¹¹	Гіпотермія¹²
Порушення з боку нервової системи
Сонливість	Запаморочення, акатизія⁶, паркінсонізм⁶, дискінезія ⁶	Епілептичні напади (в більшості випадків, якщо вони були в анамнезі або були наявні фактори ризику)¹¹, дистонія (включно з окулогірним кризом)¹¹, пізня дискінезія¹¹, амнезія⁹, дизартрія, заїкання¹¹, синдром неспокійних ніг¹¹	Нейролептичний злоякісний синдром¹², синдром відміни^7,12
Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та медіастинальні порушення
		Кровотеча з носа⁹
Порушення з боку серцевої системи
		Брадикардія, пролонгація, інтервалу QT_с	Вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть¹¹
Порушення з боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен)
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
	Легкі транзиторні антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті	Здуття живота⁹ Гіперсалівація¹¹	Панкреатит¹¹
Порушення з боку гепатобіліарної системи
	Транзиторні асимптоматичні підйоми рівнів печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на початку лікування		Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане ушкодження печінки)¹¹
Порушення з боку шкіри та її похідних
	Висипи	Реакції світлочутливості, алопеція		Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної систем
	Артралгія ⁹		Рабдоміоліз¹¹
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі, затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹
Вагітність, післяродовий та перинатальний період
				Синдром відміни у новонароджених
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Еректильна дисфункція у чоловіків, зниження лібідо у жінок та чоловіків	Аменорея; збільшення молочних залоз; галакторея у жінок; гінекомастія / збільшення молочних залоз у чоловіків	Пріапізм¹²
Загальні розлади та порушення у місці введення
	Астенія, підвищена втомлюваність, набряки, пірексія¹⁰
Дослідження
Підвищення концентрації пролактину у плазмі⁸	Підвищення рівня лужної фосфатази¹⁰, підвищення рівня креатинфосфокінази¹¹, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти¹⁰	Підвищення загального білірубіну

¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7% спостерігалося дуже часто (22,2% випадків), ≥ 15% спостерігалося часто (4,2% випадків), ≥ 25% спостерігалося нечасто (0,8% випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7%, ≥ 15%, ≥ 25% спостерігалося дуже часто (у 64,4%, 31,7%, 12,3% випадків відповідно).

² Середнє підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерин, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося ліпідної дисрегуляції.

³ Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестерину натще з початкового рівня (≥ 5,17 — < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (≥ 6,2 ммоль/л).

⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 — < 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).

⁵ Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 — < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була кількісно вища, але статистично значимо від плацебо не відрізнялась. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін рідше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.

⁷ У разі різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гострі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, тривожність, нудоту і блювання.

⁸ У ході клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхню межу норми у 30% пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхньої межі норми.

⁹ Побічні реакції, що були виявлені у клінічних дослідженнях, згідно з інтегрованою базою даних щодо оланзапіну.

¹⁰ Оцінка визначених у клінічних дослідженнях значень згідно з інтегрованою базою даних щодо оланзапіну.

¹¹ Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних постмаркетингових звітах, встановлена на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну.

¹² Частота побічних реакцій, про які повідомлялося у спонтанних постмаркетингових звітах, оцінена з використанням довірчого інтервалу в верхній межі норми (95%) на основі інтегрованої бази даних щодо оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого збільшення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9–12 місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільнився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні реакції в окремих популяціях. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзапіном була пов’язана з підвищеною частотою летальних випадків та цереброваскулярних побічних реакцій порівняно з групою плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у цієї групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалися пневмонія, підвищення температури тіла, млявість, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (агоніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинацій відзначалося дуже часто, частіше, ніж у групі плацебо.

У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1%; причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10%) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроексом, в межах нетривалого курсу лікування (до 6 тижнів), у 17,4% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла ≥ 7% у порівнянні з вихідною. Довготривала терапія оланзапіном (до 12 тижнів) з метою попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами призводила до збільшення маси тіла ≥ 7% у порівнянні з вихідною у 39,9% пацієнтів.

Діти.

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків. Хоча клінічні дослідження, які б порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводились, дані, отримані в ході досліджень у підлітків, були порівнянними з результати досліджень у дорослих.

Нижче подано побічні реакції, що зустрічались частіше у підлітків (віком від 13–17 років), ніж у дорослих, та побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшення маси тіла (≥ 7%) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривалого лікування.

У межах кожної групи за частотою побічні реакції подаються у порядку зменшення їх серйозності. Частоту побічних реакцій, зазначених нижче, визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10).

Порушення з боку обміну речовин та розлади травлення.

Дуже часто: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту.

Часто: підвищення рівня холестерину¹⁵.

Порушення з боку нервової системи.

Дуже часто: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: сухість у роті.

Порушення з боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ).

Дослідження.

Дуже часто: зниження рівня загального білірубіну, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину у плазмі крові¹⁶.

¹³ Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥ 7% спостерігалося дуже часто (40,6% випадків), ≥ 15% спостерігалося часто (7,1% випадків) та ≥ 25% (2,5% випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4% пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7%, у 55,3% — на ≥ 15% та у 29,1% — на ≥ 25%.

¹⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 — < 1,467 ммоль/л) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем холестерину натще з початкового рівня (< 4,39 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестерину натще з початкового рівня (≥ 4,39 — < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶У 47,4% підлітків спостерігалося підвищення рівня пролактину у плазмі крові.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користі та ризику застосування лікарського засобу. Працівники галузі охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

Адажио® аналоги

Аналоги по діючій речовині