Лагевріо капсули 200 мг, Merck Sharp & Dohme Idea (Швейцарія)

ІНФОРМАЦІЙНИЙ ЛИСТОК ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ

ДОЗВІЛ НА ЕКСТРЕНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ЛАГЕВРІО (молнупіравір), КАПСУЛИ

1 ДОЗВІЛ НА ЕКСТРЕНЕ ЗАСТОСУВАННЯ

Управління по контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) видало Дозвіл на екстрене застосування (EUA) для екстреного застосування несхваленого препарату ЛАГЕВРІО для лікування дорослих з коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19) легкого та середнього ступенів тяжкості:

які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включаючи госпіталізацію або летальний наслідок. Додаткову інформацію можна знайти на веб-сайті Центру з контролю і профілактики захворювань CHIA (CDC)^{^[1]}, і
для яких альтернативні варіанти лікування COVID-19, схвалені або дозволені FDA, недоступні або клінічно недоцільні.

ОБМЕЖЕННЯ СХВАЛЕНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

ЛАГЕВРІО не схвалено для застосування у пацієнтів віком до 18 років [див. Особливості застосування (5.3)].
ЛАГЕВРІО не схвалено для початку лікування пацієнтів, які потребують госпіталізації через COVID-19^{^[2]}. Користь від лікування препаратом ЛАГЕВРІО не спостерігалася у суб’єктів, коли лікування було розпочато після госпіталізації через COVID-19 [див. Спосіб застосування та дози (2.1)].
ЛАГЕВРІО не схвалено для застосування довше 5 днів поспіль.
ЛАГЕВРІО не схвалено для застосування в якості профілактики до або після контакту з хворими для попередження COVID-19.

ЛАГЕВРІО може призначатися окремому пацієнту лише лікарями, кваліфікованими медичними сестрами та помічниками лікаря, які мають ліцензію або дозвіл згідно із законодавством штату призначати лікарські засоби терапевтичного класу, до якого полежить ЛАГЕВРІО (тобто протиінфекційні засоби).

ЛАГЕВРІО не схвалений для жодного застосування, у тому числі для лікування COVID-19.

¹https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions.html .

Медичні працівники мають розглядати співвідношення користь/ризик для кожного пацієнта.

²Якщо пацієнту потрібна госпіталізація після початку лікування ЛАГЕВРІО, пацієнт може закінчити повний 5-денний курс лікування на розсуд лікаря.

Перед початком лікування препаратом ЛАГЕВРІОслід уважно розглянути відомі та потенційні ризики та користь [див. Особливості застосування (5.1, 5.3), Застосування у особливих груп пацієнтів (8.1, 8.3) та Доклінічна токсикологія (13.1)].

ЛАГЕВРІО схвалений лише на період дії декларації про те, що існують обставини, які обґрунтовують реєстрацію для екстреного застосування ЛАГЕВРІО відповідно до Розділу 564(b)(1) Закону, 21 U.S.C. §360bbb-3(b)(1), якщо дозвіл на екстрене застосування не буде відкликано або скасовано раніше.

Обґрунтування екстреного застосування лікарських засобів під час пандемії COV1D-19

Зараз спостерігається спалах коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19), спричиненої SARS-CoV-2, новим коронавірусом. Міністр охорони здоров’я та соціальних служб США (HHS):

Визначив, що існує надзвичайна ситуація у сфері охорони громадського здоров’я або значна загроза виникнення надзвичайної ситуації у сфері охорони громадського здоров’я, пов’язаної з COVID-19³.
Заявив, що існують обставини, що обґрунтовують реєстрацію для екстреного застосування лікарських засобів та біологічних препаратів для профілактики або лікування COVID-19⁴.

EUA — це дозвіл FDA на екстрене застосування незареєстрованого засобу або незареєстрованого використання зареєстрованого препарату (тобто лікарських засобів, біологічних препаратів або пристроїв) у Сполучених Штатах Америки за певних обставин, включаючи, серед іншого, коли Міністр HHS заявляє про існування надзвичайної ситуації у сфері охорони здоров’я, яка впливає на національну безпеку або здоров’я та безпеку громадян Сполучених Штатів Америки, які проживають за кордоном, і яка пов’язана з біологічним агентом(ами) або захворюванням чи станом, який може бути пов’язаним з таким агентом(ами). Критерії для видачі EUA включають:

Біологічний агент(и) може спричинити серйозне або небезпечне для життя захворювання або стан;
На підставі сукупності наявних наукових даних (включаючи дані відповідних і добре контрольованих клінічних досліджень, якщо такі є), доцільно вважати, що
препарат може бути ефективним у діагностиці, лікуванні або запобіганні серйозному або небезпечному для життя захворюванню або стану; і

³Див. Міністерство охорони здоров’я та соціальних служб США, Визначення надзвичайного стану у сфері охорони здоров’я та Декларація про наявність обставин, що обгрунтовують видачу дозволів відповідно до розділу 564(b) Федерального закону про харчові продукти, лікарські препарати та косметичні засоби , 21 U.S .C. §360bbb-3. 4 лютого, 2020; http:/ /www. federalrеgіster.gov/documents/2020/02/07/2020-02496/delerm і nation-of-public-health -emergency

Див також Міністерство охорони здоров'я та соціальних служб США, Зміни до Порядку визначення надзвичайного стану у сфері охорони здоров’я або значного потенціалу виникнення надзвичайного стану у сфері громадського здоров'я відповідно до розділу 564(b) Федерального закон у про харчові продукти, лікарські препарати та косметичні засоби, 2 1 U.S.L §360bbb-3(Ь). 15 березня, 2023 («Рішення зі змінам); http://www. federalrеgіster.gov/documents/2023/03/20/2023-05609covid-19-emergency-use-authorizanon-declaralion.

⁴Див. Міністерство охорони здоров'я та соціальних служб США, Декларація про наявність обставин, що обгрунтовують видачу дозволів відповідно до розділу 564(b) Федерального закону про харчові продукти , лікарські препарати та косметичні засоби, 21 U.S.C. §360bbb-3, 85 FR 18250(1 квітня, 2020); http://www. federalrеgіster.gov/documents/2020/04/01/2020-06905/emergency-use-authorizanon-declaralion.

Див також Рішення зі змінами («Декларації, видані відповідно до розділу 564(b)(1) Федерального закону про харчові продукти, лікарські препарати та косметичні засоби, про те, що існують обставини, які обгрунтовують видачу дозволу на екстрене застосування певних засобів діагностики in vitro, індивідуальних засобів захисту органів дихання, інших медичних виробів, лікарських препаратів та біологічних продуктів, як зазначено в цих деклараціях, і які на підставі рішення від 4 лютого 2020 року залишаються чинними доти, доки дії цих декларацій не будуть припинені відповідно до розділу 564 Федерального закону про харчові продукти, лікарські препарати та косметичні засоби»).

відома та потенційна користь препарату — коли він використовується для діагностики, профілактики або лікування такої хвороби або стану — перевищує відомі та потенційні ризики препарату, беручи до уваги значну загрозу, створену біологічним агентом(ами);
Немає відповідної, схваленої та доступної альтернативи препарату для діагностики, запобігання або лікування серйозного або небезпечного для життя захворювання або стану.

ЗАТВЕРДЖЕНІ ДОСТУПНІ АЛЬТЕРНАТИВИ

Препарат Веклурі (ремдесивір) схвалений FDA для лікування COVID-19 у дорослих і дітей (віком не менше 28 днів та з масою тіла не менше 3 кг), які не були госпіталізовані та мають COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості з високим ризиком прогресування до тяжкої форми COVID-19, включно з госпіталізацією або летальним наслідком. Веклурі застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії із загальною тривалістю лікування 3 дні.

Хоча Веклурі є схваленим альтернативним препаратом ЛАГЕВРІО для лікування COVID- 19 легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих, які мають високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19, включно з госпіталізацією або летальним наслідком, FDA не вважає Веклурі оптимальною альтернативою ЛАГЕВРІО для цього дозволеного застосування, оскільки його застосування може бути недоцільним або клінічно неприйнятним для певних пацієнтів (наприклад тому, що вимагає 3-денного внутрішньовенного застосування).

Паксловід (таблетки нірматрелвіру; таблетки ритонавіру, для перорального застосування в одній упаковці) схвалений FDA для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих, які мають високий ризик прогресування до тяжкого перебігу COVID-19, включаючи госпіталізацію або летальний наслідок. Паксловід застосовується перорально протягом повного курсу лікування тривалістю 5 днів. Хоча Паксловід є зареєстрованою альтернативою ЛАГЕВРІО для лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості у дорослих, які мають високий ризик прогресування до тяжкого перебігу COVID-19, включаючи госпіталізацію або летальний наслідок, FDA не вважає Паксловід адекватною альтернативою ЛАГЕВРІО для цього дозволеного застосування, оскільки він може бути клінічно неприйнятним для пацієнтів, які приймають препарати, що переважно метаболізуються CYP3A та/або є потужними індукторами CYP3A.

Додаткову інформацію про всі препарати, схвалені для лікування або профілактики COVID-19, можна знайти за посиланням https://www.fda.gov/emcrgency-preparedness-and- response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization .

Для отримання інформації про клінічні дослідження ЛАГЕВРІО та інших препаратів для лікування COVID-19 див. www.clinicaltrials.gov.

2 СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ

2.1 Дозування для екстреного застосування ЛАГЕВРІО у дорослих пацієнтів

Доза для дорослих пацієнтів становить 800 мг (чотири капсули по 200 мг), які приймаються перорально кожні 12 годин протягом 5 днів, з їжею або без їжі [див. Клінічна фармакологія (12.3)]. Слід приймати ЛАГЕВРІО якомога швидше після встановлення діагнозу COVID-19 та протягом 5 днів після появи симптомів [див. Дозвіл на екстрене застосування (1) та Клінічні дослідження (14)].

Завершення повного 5-денного курсу лікування та продовження ізоляції згідно з рекомендаціями органів охорони здоров’я важливі для максимального кліренсу вірусу та мінімізації трансмісії SARS-CoV-2 [див. Інформація для консультування пацієнтів (17)].

ЛАГЕВРІО не схвалений для застосування довше 5 днів поспіль через те, що його безпеку та ефективність не встановлено.

Якщо пацієнт пропустив дозу ЛАГЕВРІО протягом 10 годин після звичайного часу прийому, пацієнт повинен прийняти її якомога швидше і відновити звичайний графік дозування. Якщо пацієнт пропустив дозу більш ніж на 10 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу і замість цього має прийняти наступну дозу в запланований час. Пацієнт не повинен подвоювати дозу, щоб надолужити пропущену дозу.

Якщо пацієнту потрібна госпіталізація після початку лікування препаратом ЛАГЕВРІО, пацієнт може закінчити повний 5-денний курс лікування на розсуд медичного працівника.

2.2 Коригування дози у окремих груп пацієнтів

Не рекомендується коригування дози у зв’язку з нирковою або печінковою недостатністю або у пацієнтів літнього віку [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.5, 8.6, 8.7)].

2.3 Введення через назогастральний (НГ) або орогастральний (ОГ) катетер (12F або більшого розміру)

1. Відкрийте чотири (4) капсули та висипте їхній вміст у чистий контейнер з кришкою.

2. Додайте в контейнер 40 мл води.

3.Закрийте контейнер кришкою і струсіть, щоб ретельно перемішати вміст капсул і воду, протягом З хвилин.

о ПРИМІТКА: Вміст капсул може не розчинитися повністю.

о Приготована суміш може мати видимі нерозчинені частки та є прийнятною до застосування.

4. Перед введенням промийте НГ/ОГ катетер 5 мл води.

5. За допомогою шприца з катетерним наконечником наберіть весь вміст з контейнера та негайно введіть через НГ/ОГ катетер (12F або більшого розміру). Не зберігайте суміш для подальшого використання.

6. Якщо частина вмісту капсул залишилася в контейнері, додайте 10 мл води в контейнер, перемішайте і за допомогою того самого шприца наберіть весь вміст контейнера та введіть через НГ/ОГ катетер (12F або більшого розміру). У разі необхідності повторюйте цей процес доти, доки в контейнері або шприці більше не залишиться вмісту капсул.

7. Двічі промийте НГ/ОГ катетер 5 мл води (загалом 10 мл) після введення суміші.

З ЛІКАРСЬКА ФОРМА ТА ДОЗУВАННЯ

Капсули по 200 мг. Непрозорі капсули розміру 0, помаранчевого кольору (Swedish Orange). Капсули містять корпоративний логотип та «82», нанесені білими чорнилами.

4 ПРОТИПОКАЗАННЯ

На основі обмежених наявних даних щодо екстреного застосування препарату ЛАГЕВРІО схваленого згідно з цим EUA, протипоказань не виявлено.

5 ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

Клінічні дані щодо ЛАГЕВРІО обмежені. Можуть виникати серйозні та неочікувані побічні реакції, про які раніше не повідомлялося при застосуванні ЛАГЕВРІО.

5.1 Ембріофетальна токсичність

На підставі результатів досліджень репродуктивної функції у тварин, ЛАГЕВРІО може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітними особами. Відсутні дані про застосування ЛАГЕВРІО у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому ЛАГЕВРІО не рекомендується застосовувати під час вагітності. При розгляді застосування ЛАГЕВРІО у вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності. ЛАГЕВРІО схвалений для призначення вагітним лише після того, як медичний працівник визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності.

Слід повідомити особам репродуктивного віку про потенційний ризик для плода та порадити використовувати ефективний метод контрацепції належним чином і постійно, якщо це необхідно, під час лікування препаратом ЛАГЕВРІО і протягом 4 днів після прийому останньої дози [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.1, 8.3) і Доклінічна токсикологія (13.1)].

Перед початком лікування препаратом ЛАГЕВРІО слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання. Статус вагітності необов’язково підтверджувати у пацієнтів, які пройшли постійну стерилізацію, в даний час використовують внутрішньоматкові системи або протизаплідні імплантати, або у яких вагітність неможлива. У всіх інших випадках слід оцінити, чи вагітна пацієнтка, на основі першого дня останньої менструації у осіб, які мають регулярний менструальний цикл, і використовують надійний метод контрацепції належним чином та постійно або мають негативний тест на вагітність. Тест на вагітність рекомендується, якщо у особи нерегулярні менструальні цикли, якщо вона не впевнена у першому дні останнього менструального циклу або не використовує ефективну контрацепцію правильно та постійно (див. Інформація в рамці).

5.2 Гіперчутливість, у тому числі анафілаксія

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксію, під час застосування ЛАГЕВРІО. У разі виникнення ознак та симптомів клінічно значущої реакції гіперчутливості або анафілаксії слід негайно припинити прийом ЛАГЕВРІО та почати відповідну фармакотерапію та/або симптоматичну терапію.

5.3 Токсичність для кісток і хрящів

ЛАГЕВРІО не схвалений для застосування у пацієнтів віком до 18 років, оскільки це може вплинути на ріст кісток та хрящів. Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у щурів після багаторазового застосування [див. Доклінічна токсичність (13.2)]. Безпека та ефективність ЛАГЕВРІО не встановлені у дітей [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.4)].

6 ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ

6.1 Побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях

Під час клінічного дослідження, проведеного для схвалення EUA ЛАГЕВРІО, спостерігалися наступні побічні реакції. Частота побічних реакцій, які спостерігалися в цих клінічних дослідженнях, не може прямо порівнюватися з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і може не відображати частоту, що спостерігається на практиці. Додаткові побічні явища, пов’язані із застосуванням ЛАГЕВРІО, можуть виявлятися при більш широкому використанні.

Загалом понад 900 суб’єктів отримували ЛАГЕВРІО у дозі 800 мг двічі на добу в клінічних дослідженнях. Оцінка безпеки ЛАГЕВРІО в першу чергу базується на аналізі суб’єктів у День 29 дослідження Фази 3 у негоспіталізованих суб’єктів з COVID-19 (MOVe-OUT) [див. Клінічні дослідження (14)].

Безпеку застосування ЛАГЕВРІО оцінювали на основі аналізу подвійного сліпого дослідження Фази 3 (MOVe-OUT), в якому 1411 негоспіталізованих суб’єктів з COVID-19 були рандомізовані для лікування препаратом ЛАГЕВРІО (N=710) або плацебо (N=701) протягом 5 днів. Побічними явищами визначені ті, про які повідомлялося, коли суб’єкти перебували у дослідженні або протягом 14 днів після завершення/припинення дослідження.

Припинення застосування досліджуваного препарату через побічне явище спостерігали у 1% пацієнтів, які отримували ЛАГЕВРІО, і у 3% пацієнтів, які отримували плацебо. Серйозні побічні реакції спостерігали у 7% суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО, і у 10% суб’єктів, які отримували плацебо; найбільш серйозні побічні реакції були пов’язані з COVID-19. Побічні реакції, що призвели до летального наслідку, виникли у 2 (<1%) пацієнтів, які отримували ЛАГЕВРІО і 12 (2%) пацієнтів, які отримували плацебо.

Найпоширеніші побічні реакції в групі лікування препаратом ЛАГЕВРІО у дослідженні MOVe-OUT представлені в Таблиці 1, усі вони були 1-го ступеня (легкі) або 2-го ступеня (помірні) тяжкості.

Таблиця 1: Побічні реакції, що виникають у більше ніж 1% суб’єктів, які отримують ЛАГЕВРІО в дослідженні MOVe-OUT*

	ЛАГЕВРІО N=710	Плацебо N=701
Діарея	2%	2%
Нудота	1%	1%
Запаморочення	1%	1%
*Частота побічних реакцій базується на всіх побічних явищах, пов’язаних із застосуванням досліджуваного препарату на думку дослідника.

Відхилення у лабораторних показниках

Окремі відхилення у лабораторних показниках 3 і 4 ступенів у біохімічних аналізах (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, креатинін і ліпаза) і гематологічних аналізах (гемоглобін, тромбоцити та лейкоцити) спостерігалися з частотою менше або рівною 2% і мали однакову частоту в групах дослідження MOVe-OUT.

6.2 Досвід післяреєстраційного застосування

Під час післяреєстраційного застосування ЛАГЕВРІО були виявлені нижчезазначені побічні реакції. Оскільки повідомлення про ці реакції надходили добровільно від популяції невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

блювання

Розлади з боку імунної системи

гіперчутливість, анафілаксія, ангіоневротичний набряк [див. Особливості застосування (5.2)]

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

еритема, свербіж, висип, кропив’янка

6.4 Обов’язкове звітування про серйозні побічні явища та лікарські помилки

Медичний працівник, який призначає лікарські засоби, та/або уповноважена особа медичного працівника відповідальні за обов’язкове звітування про всі серйозні побічні явища* та лікарські помилки, які можуть бути пов’язані із застосуванням ЛАГЕВРІО, протягом 7 календарних днів після того, як медичний працівник дізнався про явище, використовуючи Форму 3500 FDA (інформацію про те, як отримати доступ до цієї форми, див. нижче). FDA вимагає, щоб такі повідомлення через Форму 3500 FDA, включали наступне:

Демографічні та основні характеристики пацієнтів (наприклад, ідентифікатор пацієнта, вік або дата народження, стать, вага, етнічна приналежність та раса)
Заява «Застосування ЛАГЕВРІО для COVID-19 згідно з Дозволом на екстрене застосування (EUA)» під заголовком «Опишіть явище, проблему або помилкове застосування препарату/лікарську помилку»
Інформація про серйозне побічне явище або лікарську помилку (наприклад, ознаки та симптоми, дані тестів/лабораторних аналізів, ускладнення, терміни початку прийому препарату щодо виникнення явища, тривалість явища, лікування, необхідне для пом’якшення явища, докази поліпшення/зникнення явища після припинення застосування або зменшення дози, докази повторної появи явища після повторного застосування, клінічні результати).
Попередні захворювання пацієнта та використання супутніх препаратів
Інформація про препарат (наприклад, дозування, спосіб застосування, національний код лікарського засобу (NDC) №).

Повідомлення про побічні явища та лікарські помилки слід надсилати за допомогою Форми 3500 до FDA MedWatch в один з наступних способів:

Заповніть та надішліть повідомлення онлайн:www.fda.gov/medwatch/report.htm
Заповніть та надішліть Форму 3500 FDA, зі сплаченим пересиланням (https://www.fda.gov/media/76299/download) і поверніть:

Крім того, слід надати копію усіх форм FDA MedWatch до:

Мерк Шарп і Доум ЛЛС, Рахвей, Нью-Джерсі США

Факс: 215–616–5677

Електронна пошта: dpoc.usa@msd.com

Медичний працівник, який призначає лікарські засоби, та/або уповноважена особа медичного працівника відповідають за надання обов’язкових відповідей на запити FDA щодо інформації про побічні явища та лікарські помилки після застосування ЛАГЕВРІО.

*Серйозні побічні явища визначаються як:

Летальний наслідок;
Побічне явище, що загрожує життю;
Госпіталізація до стаціонару або продовження поточної госпіталізації;
Постійна або значна недієздатність або істотне порушення здатності виконувати нормальні життєві функції;
Вроджена аномалія/вроджений дефект;
Інше важливе медичне явище, яке може потребувати медичного або хірургічного втручання з метою запобігання смерті, явище, що загрожує життю, госпіталізації, інвалідності або вродженій аномалії.

7 ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

На підставі обмежених доступних даних з екстреного застосування ЛАГЕВРІО, схваленого згідно з цим EUA, не було виявлено жодної лікарської взаємодії. Клінічні дослідження лікарських взаємодій ЛАГЕВРІО із супутніми препаратами, включаючи інші препарати для лікування C0VID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості, не проводилися [див. Клінічна фармакологія (12.3)].

8 ЗАСТОСУВАННЯ У ОСОБЛИВИХ ГРУП ПАЦІЄНТІВ

8.1 Вагітність

Реєстр вагітності

Існує реєстр вагітності, згідно якого відстежуються результати вагітності у осіб, які зазнали впливу ЛАГЕВРІО під час вагітності.

Медичний працівник, який призначає препарат, повинен задокументувати, що вагітна особа була ознайомлена з реєстром вагітності за адресою https://covid-pr.pregistry.com або за номером 1–800–616–3791. Вагітні особи, які зазнали впливу ЛАГЕВРІО, або їхні медичні працівники можуть також повідомити про вплив препарату, звернувшись до Мерк Шарп і Доум ЛЛС, Рахвей, Нью-Джерсі США, за номером 1–877–888–4231.

Резюме ризиків

Згідно з даними, отриманими у дослідженнях на тваринах, ЛАГЕВРІО може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам. Відсутні дані про застосування ЛАГЕВРІО у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому ЛАГЕВРІО не рекомендується застосовувати під час вагітності (див. Інформація в рамці та Особливості застосування (5.1)]. У дослідженні оцінки впливу на репродуктивну функцію у тварин пероральне введення молнупіравіру вагітним щурам у період органогенезу призводило до ембріофетальної загибелі та тератогенності при експозиції NHC (N4-гідроксицитидин) у 8 разів більше, ніж у людини при рекомендованих дозах для людини (РДЛ), і затримці росту плода при експозиції NHC ≥3 рази, ніж у людини при РДЛ. Пероральне введення молнупіравіру вагітним кроликам у період органогенезу призводило до зниження маси тіла плода при експозиції NHC у 18 разів більше, ніж у людини при РДЛ (див. Дані). При розгляді питання про застосування ЛАГЕВРІО для вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарські засоби, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності. ЛАГЕВРІО можна призначати вагітним особам тільки після того, як медичний працівник, який призначає лікарські засоби, визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування ЛАГЕВРІО під час вагітності (див. Інформація в рамці). Існують ризики для матері та плода, пов’язані з відсутністю лікування COVID-19 під час вагітності (див. Клінічні міркування).

Передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів у зазначеній популяції не відомий. Будь-яка вагітність має фоновий ризик вроджених дефектів, викидня чи інших негативних результатів. У загальній популяції США передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.

Клінічні міркування

Ризик для матері та/або ембріона/плода, пов’язаний із захворюванням

COVID-19 під час вагітності асоціюється з несприятливими наслідками для матері та плода, в тому числі з прееклампсією, еклампсією, передчасними пологами, передчасним розривом плодових оболонок, венозним тромбоемболічним захворюванням та загибеллю плода.

Дані

Дані з досліджень на тваринах

У дослідженні ембріофетального розвитку (ЕФР) на щурах молнупіравір вводили перорально вагітним щурам у дозі 0, 100, 250 або 500 мг/кг/добу з 6 по 17 дні вагітності (ДВ). Молнупіравір також вводили перорально вагітним щурам у дозі до 1000 мг/кг/добу з 6 до 17 ДВ у попередньому дослідженні ЕФР. Ембріофетальна токсичність включала постімплантаційні втрати, вади розвитку ока, нирок, осьового скелета і ребер при дозі 1000 мг/кг/добу (у 8 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ) і зниження маси тіла плода та затримку осифікації при дозі ≥500 мг/кг/добу (в 3 рази більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤250 мг/кг/добу (менше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зменшення споживання їжі та втрату маси тіла, що призвело до раннього умертвіння двох з шістнадцяти тварин при дозі 1000 мг/кг/добу, та зменшення набору маси тіла при дозі 500 мг/кг/добу.

У дослідженні ЕФР на кроликах молнупіравір вводили перорально вагітним кроликам у дозах 0, 125, 400, або 750 мг/кг/добу з 7 до 19 ДВ. Ембріофетальна токсичність обмежувалася зниженням маси тіла плода при дозі 750 мг/кг/добу (в 18 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤400 мг/кг/добу (в 7 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зниження споживання їжі та набору маси тіла, а також відхилення від норми у каловому зразку при дозі 750 мг/кг/добу.

У дослідженні пре- і постнатального розвитку молнупіравір вводили перорально самкам щурів у дозах до 500 мг/кг/добу (подібно до експозиції NHC у людини при РДЛ) з 6-го ДВ до 20-го дня лактації. Жодних реакцій у потомства не спостерігалося.

8.2 Лактація

Резюме ризиків

Відсутні дані про присутність молнупіравіру або його метаболітів у грудному молоці людини. NHC було виявлено в плазмі потомства щурів, які годували молоком та яким вводили молнупіравір (див. Дані). Невідомо, чи впливає молнупіравір на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, та чи впливає на рівень лактації.

Беручи до уваги можливість потенційних побічних реакцій у немовлят на ЛАГЕВРЮ, грудне вигодовування не рекомендується під час лікування препаратом ЛАГЕВРЮ та протягом 4 днів після прийому останньої дози. Жінка, яка годує грудьми може розглянути питання про припинення грудного вигодовування, а також розглянути можливість зціджування та утилізації грудного молока під час лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози ЛАГЕВРЮ [див. Особливості застосування (5.1, 5.3)].

Дані

При введенні молнупіравіру щурам, що годують молоком, у дозі ≥250 мг/кг/добу в дослідженні пре- і постнатального розвитку, NHC був виявлений у плазмі потомства, що перебувало на грудному вигодовуванні.

8.3 Жінки та чоловіки репродуктивного віку

Згідно з дослідженнями на тваринах, ЛАГЕВРЮ може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам.

Тестування на вагітність

Перед початком лікування препаратом ЛАГЕВРЮ слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання [див. Особливості застосування (5.1)].

Контрацепція

Жінки

Слід рекомендувати особам репродуктивного віку належним чином та постійно використовувати надійний метод контрацепції, відповідно до тривалості лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози ЛАГЕВРЮ [див. Особливості застосування (5.1)].

Чоловіки

Хоча ризик вважається низьким, доклінічні дослідження для повної оцінки потенційного впливу ЛАГЕВРЮ на потомство самців, які отримували молнупіравір, ще не завершено. Слід рекомендувати особам, які ведуть активне статеве життя та мають партнерів репродуктивного віку, застосовувати надійний метод контрацепції належним чином та постійно під час лікування і принаймні протягом 3 місяців після прийому останньої дози ЛАГЕВРЮ.

Ризик після 3 місяців після прийому останньої дози ЛАГЕВРЮ невідомий, для вивчення ризику після 3 місяців тривають.

Результата застосування молнупіравіру були неоднозначними (ані чітко позитивними, ані негативними) в одному аналізі мутагенності in vivo ретикулоцитів і еритроцитів, які використовуються для відображення попереднього впливу на гемопоетичні стовбурові клітини в кістковому мозку. Молнупіравір не був мутагенним при оцінці в другому аналізі in vivo печінки (соматичних клітин) і кісткового мозку (соматичних клітин і стовбурових клітин) у трансгенних щурів, яким вводили молнупіравір протягом 28 днів. На відміну від соматичних клітин, статеві клітини (яйцеклітини та сперма) передають генетичну інформацію від покоління до покоління. У запланованому дослідженні зародкових клітин чоловічих яєчок у трансгенних щурів буде оцінюватися потенціал молнупіравіру впливати на потомство самців, які отримували препарат [див. Доклінічна токсикологія (13.1)].

8.4 Застосування у дітей

ЛАГЕВРІО не схвалено для застосування у пацієнтів віком до 18 років.

Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у 3-місячному токсикологічному дослідженні багаторазових доз на щурах. Безпеку та ефективність ЛАГЕВРІО у дітей не встановлено [див. Особливості застосування (5.3) і Доклінічна токсикологія (13.2)].

8.5 Застосування у пацієнтів літнього віку

У дослідженні MOVe-OUT не спостерігали різниці в безпеці та переносимості між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами, які отримували ЛАГЕВРІО. Коригування дози не рекомендується на підставі віку. Фармакокінетика (ФК) NHC була подібною у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку [див. Клінічна фармакологія (12.3)].

8.6 Порушення функції нирок

Не рекомендується коригування дози у пацієнтів з будь-яким ступенем порушення функції нирок. Нирковий кліренс не є значущим шляхом елімінації для NHC. Порушення функції нирок легкого або помірного ступенів тяжкості не мають суттєвого впливу на ФК NHC. Хоча ФК NHC не оцінювали у пацієнтів з рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м² або на діалізі, порушення функції нирок тяжкого ступеню і термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) не матимуть значного впливу на експозицію NHC [див. Клінічна фармакологія (12.3)].

8.7 Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки коригування дози не рекомендується. Доклінічні дані вказують на те, що не очікується, що печінкова елімінація буде основним шляхом виведення NHC, тому малоймовірно, що печінкова недостатність впливатиме на експозицію NHC [див. Клінічна фармакологія (12.3)].

10 ПЕРЕДОЗУВАННЯ

Немає досвіду передозування ЛАГЕВРІО у людини. Лікування передозування ЛАГЕВРІО повинно включати загальні підтримуючі заходи, включаючи моніторинг клінічного стану пацієнта. Очікується, що гемодіаліз не призведе до ефективного виведення NHC.

11 ОПИС

Капсули ЛАГЕВРІО містять молнупіравір, аналог нуклеозиду, який пригнічує реплікацію SARS-CoV-2 шляхом вірусного мутагенезу і є 5'-ізобутиратним ефіром аналога N4 -гідроксицитидину (NHC).

Хімічна назва молнупіравіру — {(2R,3S,4R,5R)-3,4-дигідроксид-5-[(4Z)-4-(гідроксиіміно)-2-оксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл]оксолан-2-іл}метил 2-метилпропаноат. Його емпірична формула C₁₃H₁₉N₃O₇ і його молекулярна маса становить 329,31 г/моль. Його структурна формула:

Молнупіравір являє собою порошок від білого до майже білого кольору, розчинний у воді.

Кожна капсула ЛАГЕВРІО для перорального застосування містить 200 мг молнупіравіру та наступні допоміжні речовини: кроскармелоза натрію, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, мікрокристалічна целюлоза та вода очищена. Оболонка капсули містить гіпромелозу, заліза оксид червоний і діоксид титану. Друк на капсулі нанесено білими чорнилами, що містять бутиловий спирт, зневоднений спирт, ізопропіловий спирт, калію гідроксид, пропіленгліколь, воду очищену, шелак, міцний розчин аміаку і діоксид титану.

12 КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ

12.1 Механізм дії

Молнупіравір є пролінами з противірусною активністю проти SARS-CoV-2. Він метаболізується до аналогу цитидинового нуклеозиду, NHC, який розподіляється в клітинах, де NHC фосфорилюється до утворення фармакологічно активного рибонуклеозидтрифосфату (NHC-TP). Включення NHC-TP (як NHC-монофосфат [NHC- МР]) у РНК SARS-CoV-2 вірусною РНК-полімеразою (nsp12) призводить до накопичення помилок у вірусному геномі, що призводить до інгібування реплікації. Механізм дії (відомий як катастрофа помилок вірусу або летальний мутагенез вірусу) підтверджується даними біохімічних аналізів та клітинних культур, дослідженнями інфекції SARS-CoV-2 на тваринних моделях та аналізом послідовностей геному SARS-CoV-2 у людей, які отримували ЛАГЕВРІО.

12.2 Фармакодинаміка

Зв’язок між NHC і внутрішньоклітинним NHC-TP з противірусною ефективністю не оцінювали клінічно.

12.3 Фармакокінетика

Молнупіравір є проліками 5'-ізобутирату NHC, який гідролізується під час або після всмоктування. NHC, первинний циркулюючий аналіт, поглинається клітинами та анаболізується до NHC-TP. NHC виводиться шляхом метаболізму до уридину та/або цитидину тими самими шляхами, що задіяні в ендогенному метаболізмі піримідину. Фармакокінетика NHC наведена в Таблиці 2.

Концентрації NHC у плазмі крові пацієнтів (N=5) після застосування молнупіравіру через назогастральний або орогастральний катетер знаходилися в межах діапазону концентрацій NHC після перорального прийому капсул молнупіравіру за такою самою схемою дозування.

Таблиця 2: Фармакокінетика NHC після багаторазового перорального застосування 800 мг ЛАГЕВРІО кожні 12 годин

	Середнє геометричне NHC (%КВ)
Фармакокінетика у пацієнтів
AUC_o-12год (нггод/мл)	8260 (41,0)
С_max (нг/мл)*	2330 (36,9)
С_12год (нг/мл)*	31,1 (124)
Фармакокінетика у здорових суб’єктів
AUC_0–12год (нг*год/мл)	8330 (17,9)
С_max (нг/мл)	2970(16,8)
С_12год (нг/мл)	16,7 (42,8)
AUC коефіцієнт накопичення	1.09(11,8)
Абсорбція
Т_max (год)^#	1,50 [1,00–2,02\|
Вплив прийому їжі	Зменшення С_max на 35%, не впливає на AUC
Розподіл
Зв’язування з білками плазми (in vitro)	0%
Уявний об’єм розподілу (L)*	142
Виведення
Ефективний t½ (год)	3,3
Уявний кліренс (л/год)*	76,9
Частка дози, що виводиться із сечею за часовий інтервал 0–12 год	3% (81,6%)
Значення були отримані з дослідження Фази І на здорових суб’єктах, якщо не вказано інше. *3начення були отримані з популяційного ФК-аналізу. ^#Медіаиа [min — max]

Особливі групи пацієнтів

Результати ФК аналізу популяцій показали, що вік, стать, раса, етнічна приналежність або тяжкість захворювання не впливають суттєво на ФК NHC.

Діти

ЛАГЕВРІО не досліджувався у дітей.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення NHC. У популяційному ФК-аналізі ниркова недостатність легкого або помірного ступеню тяжкості не мала суттєвого впливу на ФК NHC. ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м^_ або на діалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю

ФК молнупіравіру та NHC не оцінювали у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеню. Доклінічні дані вказують на те, що печінкова елімінація не буде значущим шляхом елімінації NHC; тому малоймовірно, що порушення функції печінки впливатиме на експозицію NHC.

Дослідження взаємодії лікарських засобів

В результаті досліджень in vitro було виявлено, що молнупіравір і NHC не є субстратами ферментів CYP або транспортерами P-gp і BCRP у людини. Результати досліджень in vitro також показали, що молнупіравір і NHC не є інгібіторами CYP1A2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 і ЗА4, або інгібіторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1, МАТЕ2К, MRP2, MDR1 і BCRP, або індукторами CYP1A2, 2В6 та ЗА4. Взаємодію молнупіравіру із супутніми препаратами, включаючи інші методи лікування COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості, не оцінювали.

12.4 Мікробіологія

Противірусна активність

NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, був активним в аналізах на культурі клітин проти SARS-CoV-2 (ізолят USA-WA1/2020) з 50% ефективними концентраціями (значення ЕС50) від 0,67 до 2,7 мкМ в клітинах А-549 і від 0,32 до 2,0 мкМ в клітинах Vero Е6. NHC мав аналогічну антивірусну активність проти варіантів SARS-CoV-2 Alpha (В.1.1.7), Beta (В.1.351), Gamma (P.1), Delta (В.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) і Omicron (В.1.1.529/ВА.1, BA. 1.1, BA.2, ВА.4 та ВА.5), зі значенням EC₅₀ 0,55–3,0 мкМ. NHC демонстрував неантагоністичну противірусну активність ремдесивіру проти SARS-CoV-2 у культурі клітин.

Резистентність

Не було виявлено жодних амінокислотних замін у SARS-CoV-2, пов’язаних із резистентністю до NHC, у клінічних дослідженнях Фази 2, у яких оцінювався ЛАГЕВРІО для лікування COVID-19. Дослідження оцінки селективності резистентності до NHC у SARS-CoV-2 в культурі клітин не завершено. Дослідження селективності резистентності були проведені з іншими коронавірусами (MHV і MERS-CoV) і показали низьку ймовірність розвитку резистентності до NHC. Після 30 пасажів у культурі клітин спостерігалося лише 2-кратне зниження чутливості і відсутність амінокислотних замін, пов’язаних з резистентністю до NHC.

У клінічних дослідженнях закодовані амінокислотні зміни (заміни, делеції або вставки) були більш ймовірними у вірусних послідовностях у суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО порівняно з плацебо. У невеликої кількості суб’єктів зміни амінокислот у спайковому білку відбувалися в положеннях, таргетних для моноклональних антитіл та вакцин. Клінічне та суспільне значення для здоров’я цих змін невідомі.

Перехресна резистентність

NHC зберігав активність у культурі клітин проти вірусу із замінами полімерази (nsp 12) (наприклад F480L, V557L та E802D), пов’язаними зі зниженням чутливості до ремдесивіру, що вказує на відсутність перехресної резистентності.

Активність проти SARS-CoV-2 на тваринних моделях

Противірусну активність молнупіравіру було продемонстровано на моделях інфекції SARS-CoV-2 у мишей, хом’яків і тхорів, коли дозу вводили до або протягом 1–2 днів після вірусної провокації. У тхорів, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір значно знижував вірусні титри SARS-CoV-2 у верхніх дихальних шляхах і повністю гальмував передачу вірусу до контактних тварин без лікування. У сирійських хом’яків, інфікованих SARS-CoV-2, молнупіравір зменшував рівень РНК вірусу та інфекційні титри вірусу в легенях тварин. Результати гістопатологічного аналізу легеневої тканини, зібраної після інфекції, вказали на значно знижений рівень вірусного антигену SARS-CoV-2 і меншу кількість уражень легень у тварин, які отримували молнупіравір, порівняно з контрольною групою.

Цитотоксичність in vitro

NHC, метаболіт нуклеозидного аналога молнупіравіру, мав різну цитотоксичність відносно різних типів клітин ссавців зі значеннями СС50 в діапазоні від 7,5 мкМ (лімфоїдна клітинна лінія людини СЕМ) до >100 мкМ в аналізах 3-денної експозиції. Молнупіравір пригнічував проліферацію клітин-попередників кісткового мозку людини зі значеннями СС50 24,9 мкМ і 7,7 мкМ для проліферації еритроїдних і мієлоїдних клітин-попередників відповідно в аналізах 14-денного формування колоній.

Відскік вірусної РНК

Підвищення рівнів виділення РНК SARS-CoV-2 (тобто відскік РНК вірусу) після лікування у зразках з носоглотки спостерігалися на День 10, День 15 та/або День 29 у групі суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО та плацебо у дослідженні Фази 3 MOVe-OUT. Приблизно 1% суб’єктів, які отримували ЛАГЕВРІО та плацебо, мали ознаки повторних симптомів COVID-19, що збігалися з відскоком рівнів вірусної РНК, виявлених у зразках з носоглотки.

Відскік вірусної РНК після лікування не був пов’язаний з первинним клінічним результатом — госпіталізація або смерть до Дня 29 після одноразового 5-денного курсу лікування препаратом ЛАГЕВРІО. Відскік вірусної РНК після лікування також не був пов’язаний з виявленням патогенного вірусу у культурах клітин в зразках мазка з носоглотки.

13 ДОКЛІНІЧНА ТОКСИКОЛОГІЯ

13.1 Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Канцерогенез

Молнупіравір у 6-місячному дослідженні канцерогенності на трансгенних мишах RasH2 (Tg.RasH2) після перорального застосування не був канцерогенним у будь-якій досліджуваній дозі (30, 100 або 300 мг/кг/добу).

Мутагенез

Молнупіравір і NHC були позитивними в аналізі зворотних мутацій у бактерій in vitro (аналіз Еймса) з і без метаболічної активації. Молнупіравір досліджували у двох in vivo моделях мутагенності у гризунів. Аналіз мутагенності in vivo Pig-a дав неоднозначні результати. Молнупіравір був негативним в аналізі мутагенності in vivo на трансгенних гризунах Big Blue® (сII Locus). Молнупіравір був негативним щодо індукції хромосомного пошкодження мікроядер in vitro (з і без метаболічної активації) та в аналізах мікроядер in vivo у щурів. Щоб оцінити вплив на статеві клітини, планується аналіз мутагенності статевих клітин у трансгенних гризунів.

На підставі сукупності наявних даних щодо генотоксичності та тривалості лікування (5 днів), молнупіравір має низький ризик генотоксичності.

Порушення фертильності

Не спостерігалося жодного впливу на фертильність, продуктивність спарювання або ранній ембріональний розвиток, коли молнупіравір вводили самкам або самцям щурів при експозиціях NHC приблизно у 2 і 6 разів більше, відповідно, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ.

13.2 Токсикологія та/або фармакологія у тварин

Зміни в результаті токсичності для кісток і хрящів, що призводять до порушення трансформації ростового хряща у нові кістки, спостерігалися в стегновій та гомілковій кістках щурів у 3-місячному дослідженні токсичності при застосуванні дози ≥500 мг/кг/добу (в 5 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Не спостерігалося токсичності для кісток чи хрящів у 1-місячному дослідженні токсичності на щурах при застосуванні дози до 500 мг/кг/добу (в 4 і 8 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ у жінок і чоловіків відповідно), у собак, які отримували дозу до 50 мг/кг/добу протягом 14 днів (подібно до експозиції NHC у людини при РДЛ) або в 1-місячному дослідженні токсичності на мишах при застосуванні дози до 2000 мг/кг/добу (в 19 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ).

Ростовий хрящ відсутній у зрілих скелетах, тому результати досліджень щодо впливу на кістки та хрящі не стосуються дорослих людей, але можуть бути актуальними для дітей [див. Особливості застосування (5.3) та Застосування у особливих груп пацієнтів (8.3)].

Спостерігалася оборотна дозозалежна токсичність для кісткового мозку, яка впливає на всі лінії гемопоетичних клітин, у собак при застосуванні дози ≥17 мг/кг/добу (менше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Незначне зниження кількості клітин периферичної крові та тромбоцитів спостерігали через 7 днів лікування молнупіравіром, що прогресувало до більш серйозних гематологічних змін після 14 днів лікування. Не спостерігали ані токсичності для кісткового мозку, ані гематологічної токсичності в 1-місячному дослідженні токсичності на мишах для доз до 2000 мг/кг/добу (в 19 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ) і в 3-місячному дослідженні токсичності на щурах для доз до 1000 мг/кг/добу (в 9 і 15 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ у жінок і чоловіків, відповідно).

14 КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Клінічні дані, що підтверджують це EUA, базуються на даних 1433 рандомізованих суб’єктів у дослідженні Фази 3 MOVe-OUT (NCT04575597). MOVe-OUT є рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим клінічним дослідженням з вивчення ЛАГЕВРІО для лікування негоспіталізованих пацієнтів з COVID-19 легкого та середнього ступенів тяжкості, які мають ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19 та/або госпіталізації. Прийнятні суб’єкти були віком від 18 років і мали один або кілька попередньо визначених факторів ризику прогресування захворювання: вік старше 60 років, цукровий діабет, ожиріння (ІМТ ≥30), хронічне захворювання нирок, серйозні захворювання серця, хронічна обструктивна хвороба легень або рак в активній формі. Дослідження включало суб’єктів із симптомами, які не були вакциновані проти SARS-CoV-2 і які мали лабораторно підтверджену інфекцію SARS-CoV-2 та появу симптомів протягом 5 днів після рандомізації. Суб’єкти були рандомізовані 1:1 для отримання 800 мг ЛАГЕВРІО або плацебо перорально двічі на день протягом 5 днів.

При включенні в дослідження середній вік усіх рандомізованих суб’єктів становив 43 роки (діапазон: від 18 до 90); 17% суб’єктів були старше 60 років і 3% були віком від 75 років; 49% суб’єктів були чоловіками; 57% були світлошкірими, 5% темношкірими або афроамериканцями, 3% азіатами, 50% іспанцями або латиноамериканцями. Більшість суб’єктів було включено з центрів Латинської Америки (46%) та Європи (33%); 12% були включені в Африці, 6% були включені в Північній Америці і 3% були включені в Азії. Сорок вісім відсотків суб’єктів отримували ЛАГЕВРІО або плацебо протягом 3 днів після появи симптомів COVID-19. Найпоширенішими факторами ризику були ожиріння (74%), вік старше 60 років (17%) та цукровий діабет (16%). Серед 792 досліджуваних (55% від загальної рандомізованої популяції) з доступними вихідними результатами ідентифікації варіанта/клади SARS-CoV-2, 58% були інфіковані Delta (лінії В.1.617.2 і AY), 20% були інфіковані Mu (В. 1.621), 11% були інфіковані Gamma (Р.1), а решта були інфіковані іншими варіантами/кладами. Загалом, вихідні демографічні характеристики та характеристики захворювання були добре збалансовані між групами лікування.

У Таблиці 3 наведено результати первинної кінцевої точки (відсоток суб’єктів, які були госпіталізовані або померли до 29 дня з будь-якої причини). Результати ефективності базуються на результатах невакцинованих дорослих віком від 18 років, які мали один або кілька заздалегідь визначених факторів ризику прогресування захворювання: вік старше 60 років, цукровий діабет, ожиріння (ІМТ >30), хронічні захворювання нирок, серйозні захворювання серця, хронічна обструктивна хвороба легень або рак в активній стадії.

На Рисунку 1 представлені результати за певними підгрупами. Ці аналізи підгруп вважаються дослідницькими. Дані недоступні для деяких підгруп суб’єктів, які мають високий рівень ризику прогресування до тяжкої форми COVID-19, як визначено Центром з контролю і профілактики захворювань США (CDC).

Таблиця 3. Результати ефективності у негоспіталізованих дорослих з COVID-19*

ЛАГЕВРІО (N=709) n (%)	Плацебо (N=699) n (%)	Коригована різниця ризиків % (95% ДІ)
Госпіталізація з будь-якої причини >24 години для невідкладної допомоги або летальний наслідок до Дня 29
48 (6,8%)	68 (9.7%)	-3,0% (-5,9%, -0,1%)
Смертність з будь-якої причини до Дня 29
(0,1%)	9(1,3%)

*Визначення первинної ефективності базувалося на плановому проміжному аналізі за участі 762 суб'єктів. В результаті проміжного аналізу було виявлено, що 7,3% пацієнтів, які отримували ЛАГЕВРІО, були госпіталізовані або померли до Дня 29 (28/385), порівняно з 14,1% пацієнтів, які отримували плацебо (53/377). Коригована різниця ризиків склала -6,8% з 95% ДІ (-11,3%, — 2,4%) і 2-стороннім р-значенням = 0,0024.

Кориговане зниження відносного ризику при застосуванні ЛАГЕВРІО порівняно з плацебо для всіх рандомізованих суб’єктів склало 30% (95% ДІ: 1%, 51%).

Аналізи коригуються коефіцієнтом стратифікації часу появи симптомів COVID-19 (≤3 дні проти ≥3 [4–5] днів).

Відповідний довірчий інтервал заснований на методі Міггінена і Нурмінена.

Модифікована популяція усіх пацієнтів, рандомізованих для отримання лікування, є популяцією аналізу ефективності.

Вихідні зразки сироватки оцінювали за допомогою анти-N аналізу Roche Elecsys для перевірки наявності антитіл (IgM, IgG та IgA) до білка нуклеокапсида SARS-CoV-2.

Висновки щодо результатів аналізів цих підгруп вважаються дослідницькими.

16 ФОРМА ВИПУСКУ/ЗБЕРІГАННЯ ТА ПОВОДЖЕННЯ

Форма випуску

ЛАГЕВРІО, капсули випускається у наступній формі:

Вміст

Опис

Форма випуску

NDC

Молнупіравір

200 мг

Непрозорі капсули помаранчевого кольору (Swedish Orange) з

корпоративним логотипом та «82», нанесеними білими чорнилами.

По 40 капсул у пляшці

NDC-0006–5055–06

NDC-0006–5055–07

NDC-0006–5055–09

Зберігання та поводження

Зберігати капсули ЛАГЕВРІО при температурі від 20°С до 25°С (від 68°F до 77°F); відхилення допускаються за температур від 15°С до 30°С (від 59°F до 86°F) [див. Контрольована кімнатна температура за USP].

17 ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТУВАННЯ ПАЦІЄНТІВ

Як медичний працівник, який призначає лікарські засоби, ви повинні повідомити пацієнту та/або особі, яка здійснює догляд за ним, інформацію, що відповідає «ІНФОРМАЦІЙНОМУ ЛИСТКУ ДЛЯ ПАЦІЄНТІВ ТА ОСІБ, ЯКІ ЗДІЙСНЮЮТЬ ДОГЛЯД ЗА НИМИ» та задокументувати, що інформацію було надано. Копію цього Інформаційного листка необхідно надати пацієнту та/або особі, яка здійснює догляд за ним, до застосування ЛАГЕВРІО (див. Інформація в рамці).

Реакції гіперчутливості

Слід проінформувати пацієнтів, що повідомлялося про реакції гіперчутливості навіть після прийому 1 дози ЛАГЕВРІО і що вони повинні припинити прийом препарату та повідомити свого медичного працівника при перших ознаках висипу на шкірі, кропив’янки або інших шкірних реакцій, прискореного серцебиття, труднощів під час ковтання або дихання, будь-якого набряку, який свідчить про ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк губ, язика, обличчя, відчуття стискання у горлі, охриплість), або інших симптомів алергічної реакції [див. Особливості застосування (5.2)].

Ризик токсичності для плода

Слід повідомити пацієнтам, що ЛАГЕВРІО не рекомендується застосовувати під час вагітності, оскільки це може завдати шкоди плоду. Слід порадити особам репродуктивного віку повідомити своєму лікарю про відому або підозрювану вагітність [див. Інформація в рамці, Особливості застосування (5.1) та Застосування у особливих груп пацієнтів (8.1)].

Слід порадити особам репродуктивного віку належним чином та постійно використовувати ефективні методи контрацепції під час прийому ЛАГЕВРІО та протягом 4 днів після прийому останньої дози.

Хоча ризик вважається низьким, доклінічні дослідження для повної оцінки потенціалу ЛАГЕВРІО впливати на потомство самців, що отримували препарат, не були завершені. Слід рекомендувати особам, які ведуть активне статеве життя та мають партнерів репродуктивного віку правильно і постійно використовувати надійний метод контрацепції під час прийому ЛАГЕВРІО та протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози ЛАГЕВРІО. Ризик через 3 місяці після прийому останньої дози ЛАГЕВРІО невідомий. Дослідження з метою вивчення ризику після трьох місяців після прийому препарату триває [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.3)].

Ризик токсичності для кісток і хрящів

ЛАГЕВРІО не схвалений для застосовування у пацієнтів віком до 18 років, оскільки він може впливати на ріст кісток та формування хрящів [див. Особливості застосування (5.3) та Застосування у особливих груп пацієнтів (8.4)].

Реєстр вагітності

Існує реєстр вагітності, згідно з яким відстежуються результати вагітності у осіб, які приймали ЛАГЕВРІО під час вагітності. Заохочуйте до участі та консультуйте пацієнтів щодо того, як вони можуть зареєструватися у реєстрі вагітності на сайті https://covid-pr.pregistry.com або 1–800–616–3791 [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.1)].

Лактація

Грудне вигодовування не рекомендується під час прийому ЛАГЕВРІО та протягом 4 днів після прийому останньої дози ЛАГЕВРІО. Слід порадити особам, що годують грудьми, розглянути питання про припинення грудного вигодовування, а також розглянути можливість зціджування та утилізації грудного молока під час лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози ЛАГЕВРІО [див. Застосування у особливих груп пацієнтів (8.2)].

Вказівки щодо застосування

Слід рекомендувати пацієнтам приймати ЛАГЕВРІО з їжею або без їжі. Слід рекомендувати пацієнтам ковтати капсули ЛАГЕВРІО цілими, не відкриваючи, не розламуючи та не подрібнюючи капсули. Слід рекомендувати пацієнтам, якщо вони пропустили дозу ЛАГЕВРІО протягом 10 годин після звичайного прийому, вони повинні прийняти її якомога швидше і відновити звичайний графік дозування. Якщо пацієнт пропустив прийом дози більше ніж на 10 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а натомість прийняти наступну дозу у встановлений час. Слід порадити пацієнту не подвоювати дозу, щоб компенсувати пропущену дозу [див. Спосіб застосування та дози (2.2)].

Вміст капсул ЛАГЕВРІО можна змішати з водою та вводити через НГ/ОГ катетер. Проінформуйте пацієнтів, щоб вони дотримувалися рекомендацій, описаних в інструкції для пацієнтів та осіб, які здійснюють догляд за пацієнтами [див. Спосіб застосування та дози (2.3)].

Повідомте пацієнта про те, що важливо завершити повний 5-денний курс лікування та продовжити ізоляцію відповідно до рекомендацій органів охорони здоров’я для максимального кліренсу вірусу та мінімізації трансмісії SARS-CoV-2 [див. Спосіб застосування та дози (2.2)].

18 ІНФОРМАЦІЯ ПРО ВИРОБНИКА

Для отримання додаткової інформації відвідайте сайт: www.molnupiravir.com

Якщо у вас виникли запитання, будь ласка, зв’яжіться за номером 1–800–672–6372

Виготовлено для: Мерк Шарп і Доум ЛЛС

Рахвей, Нью-Джерсі 07065, США

Для отримання патентної інформації: www.msd.com/research/patent

Всі права захищені. usfshcp-mk4482-c-2310r009

Лагевріо капсули 200 мг пляшка, №40 ціни на мапі