По популярности
Противомикробные препараты системного действия
1150 препаратов
Внедрение антибактериальных препаратов в клиническую практику, возможно, стало величайшим медицинским прорывом ХХ века. Помимо лечения пациентов с инфекционными заболеваниями антибактериальные препараты также применяют при онкотерапии, трансплантации органов и выполнении операций на открытом сердце для обеспечения безопасного использования современных методов.
Классификация антибактериальных препаратов
Антибактериальные препараты для системного применения обычно классифицируют по химической структуре, что и легло в основу АТС-классификации. Однако некоторые исследователи также предлагают учитывать не только химическую структуру, но и механизм действия антибактериальных препаратов. Так, например, можно выделить такие основные мишени действия (Hutchings M., 2019):
- нарушение синтеза белка: 30S-субъединица рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины);
- нарушение синтеза белка: 50S-субъединица рибосомы (амфениколы, макролиды, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны);
- нарушение синтеза белка: 30S- и 50S-субъединица рибосомы (туберактиномицины);
- нарушение синтеза белка: другие механизмы (мупироцин);
- нарушение синтеза клеточной стенки (гликопептиды, циклосерины, фосфонаты, карбапенемы, этамбутол, тиоамиды);
- нарушение структуры клеточной стенки (липопептиды, полипептиды, бацитрацин, полимиксины, монобактамы, пенициллины, фузидовая кислота, цефалоспорины, пиридинамиды);
- нарушение синтеза нуклеиновых кислот: РНК-полимераза (ансамицины, липиармицины);
- нарушение синтеза ДНК (нитрофураны, азолы, фторхинолоны, феназины);
- нарушение обмена фолатов (арсфенамины, сульфонамиды, салицилаты, сульфоны, диаминопиримидины);
- нарушение энергетического обмена: синтез АТФ (диарилхинолины).
Актуальность проблемы грибковых заболеваний
В последние десятилетия наблюдается резкий рост грибковых инфекций на фоне иммуносупрессии, развивающейся при химиотерапии онкологических заболеваний, после трансплантации органов и у больных ВИЧ-инфекцией.
Наиболее распространенными возбудителями микозов у человека являются Candida albicans, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus. C. albicans является обычным компонентом микробиоты слизистых оболочек человека, однако при развитии инвазивной инфекции может приводить к летальному исходу в 40% случаев. Исходя из этого Центр по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) отнес виды Candida к возбудителям, представляющим серьезную угрозу для здоровья человека. Криптококкоз, вызванный C. neoformans и близкородственными видами Cryptococcus gattii, поражает более 1 млн человек ежегодно, при этом летальность может достигать 70% у лиц с ослабленным иммунитетом и иммуноскомпрометированных пациентов. Наконец, A. fumigatus является серьезной причиной инвазивных инфекций у больных с ослабленным иммунитетом, в том числе с нейтропенией, реципиентов паренхиматозных органов и пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, например высокие дозы кортикостероидов (Robbins N., 2016).
Современные взгляды на противогрибковые препараты
Грибы являются эукариотными организмами, как и люди. Этот факт ограничивает количество молекулярных мишеней, которые можно селективно использовать для разработки лекарственных средств без риска перекрестной токсичности. Современный арсенал противогрибковых препаратов, одобренных для лечения инвазивных инфекций, состоит всего из четырех классов, действие которых направлено против ограниченного числа клеточных процессов. Большинство противогрибковых препаратов нацелены на эргостерол — функциональный грибковый аналог холестерина.
Полиены
С 1950-х годов фунгицидные полиены служат как мощная, но крайне токсичная последняя линия терапии грибковых инфекций. Полиены — это амфипатические молекулы, состоящие из гидрофобного полиена и гидрофильной полигидроксильной цепи. Подробные структурные и биофизические исследования показали, что полиены действуют скорее как «эргостериновая губка», образуя крупные экстрамембранные агрегаты, извлекающие эссенциальный мембранно-липидный эргостерин из плазмы. Однако из-за сходства эргостерола с холестерином у пациента во время лечения могут развиваться побочные явления (в частности нефротоксичность), выраженность которых может снижаться на фоне применения липосомальных препаратов.
Пиримидины
Пиримидины, такие как флуцитозин (5-фторцитозин), были впервые применены для лечения больных с грибковыми инфекциями в 1960-х годах. Однако к этому классу препаратов быстро развилась резистентность, поэтому сегодня флуцитозин применяют в комбинации с амфотерицином В как золотой стандарт лечения пациентов с криптококковой инфекцией и другими менее распространенными инвазивными микозами.
Азолы
Азольные противогрибковые лекарственные средства содержат соединения с имидазольными и триазольными фрагментами. Они представляют собой наиболее широко применяемый в клинической практике класс противогрибковых препаратов из-за высокого профиля безопасности и доступности как в пероральной, так и во внутривенной лекарственной форме. Например, пероральная форма флуконазола широко назначается для лечения криптококкового менингита. Вориконазол является лекарственным средством выбора при аспергиллезе — его превосходство перед другими противогрибковыми препаратами подтверждено в клинических исследованиях.
Азолы блокируют деметилирование ланостерола, в результате чего происходит истощение пула эргостерола и накапливаются токсические промежуточные стерины, которые в конечном итоге препятствуют клеточному росту и делению.
Эхинокандины
Эхинокандины — единственный новый класс противогрибковых препаратов, который введен в клиническую практику в течение последнего десятилетия. Этот класс представлен 3 препаратами: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эти соединения являются циклическими гексапептидами и действуют как неконкурентные ингибиторы (1,3)-β-D-глюкансинтазы — фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки. Несмотря на их мощную активность против Candida и Aspergillus, эти соединения абсолютно неэффективны в борьбе с криптококковой инфекцией. Эхинокандины стали важным альтернативным средством лечения больных с кандидозом, особенно в контексте возрастающей резистентности к азолам.
Перспективными мишенями для разработки новых противогрибковых препаратов являются (Robbins N., 2016):
- грибковые сфинголипиды;
- фарнезилтрансфераза;
- гликозилфосфатидилинозитол;
- кальциневрин;
- Hsp90;
- ацетилтрансферазы и деацетилазы.
Противомикобактериальные лекарственные средства
Противомикобактериальные средства выделены в отдельную группу. Это связано с особой социальной значимостью микобактериальных заболеваний, в частности туберкулеза. По данным исследователей из стран СНГ (Пантелеев А.М., 2015), общая заболеваемость туберкулезом, особенно тяжело протекающим у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, достигает 56,9 на 100 тыс. населения. В класс противотуберкулезных лекарственных средств входят как антибактериальные (например, рифамицин, циклосерин), так и химиотерапевтические препараты (гидразиды, производные аминосалициловой кислоты), которые влияют на метаболизм микобактерий.
Помимо микобактерии туберкулеза в классе микобактериальных инфекций также представлены нетуберкулезные микобактерии и возбудитель лепры. Речь идет о комплексе Mycobacterium avium (КMA). КMA представляет собой оппортунистический патоген из окружающей среды, который вызывает заболевание у восприимчивых лиц. Различают два основных типа заболевания: хроническое заболевание легких у пациентов с бронхоэктазами или другим сопутствующим заболеванием легких и диссеминированное заболевание у ВИЧ-инфицированных. Терапевтические противомикробные схемы, обычно применяемые для лечения КМА, включают антибиотик группы макролидов, рифамицин (рифампин или рифабутин) и этамбутол с четвертым препаратом, таким как амикацин, либо без него (Barbara A. Brown-Elliott, 2019).
Лeпpa является хроническим инфекционным заболеванием человека, вызываемым микобактериями лепры (Mycobacterium leprae). К проявлениям лепры относятся гранулематозные поражения кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей, периферической нервной системы, костно-мышечного аппарата и внутренних органов. Особенность лепрозного процесса — паразитирование возбудителя микобактерий в клетках ретикулоэндотелиальной системы макрофагах, основной функцией которых является фагоцитоз патогенных микроорганизмов. Феномен незавершенного фагоцитоза обусловлен специфической функциональной недостаточностью ферментных систем фагоцитов (Дегтярев О.В., 2015).
Противовирусные препараты
Противовирусные препараты представляют собой класс лекарственных средств, преимущественно применяемых при вирусных инфекциях. Вирусы являются одними из основных патогенных агентов, вызывающих ряд серьезных заболеваний у человека, животных и растений.
Механизмы действия противовирусных препаратов различны и включают ингибирование адгезии вируса, ингибирование декапсуляции вирусных частиц, ингибирование ферментов репликации (полимеразы, протеазы, нуклеозидной и нуклеотидной обратной транскриптазы, интегразы и т.д.) (Shamaila Kausar, 2021).
Показания к применению противовирусных препаратов различны, так как разные вирусы восприимчивы к разным препаратам (Shamaila Kausar, 2021).
- Ацикловир применяется для лечения больных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, вирусом ветряной оспы или цитомегаловирусом.
- Валацикловир, L-валиловый эфир ацикловира — пероральный противовирусный препарат. Показания к применению аналогичны таковым для ацикловира.
- Ганцикловир показан для лечения пациентов с тяжелыми формами цитомегаловирусной инфекции.
- Пенцикловир рассматривается как альтернативный препарат в терапии герпетического поражения кожи и слизистых оболочек у пациентов с ослабленным иммунитетом.
- Фамцикловир показан для лечения больных генитальным герпесом и опоясывающим лишаем.
- Фоскарнет — простой природный неорганический пирофосфат. Эта строительная структура с ДНК-полимеразой на участке, ограничивающем пирофосфат, поддерживает отделение пирофосфата от нуклеозидтрифосфата и блокирует дальнейший синтез нуклеозидного основания. Клинические исследования показывают, что фоскарнет идентичен ганцикловиру с точки зрения эффективности лечения больных с цитомегаловирусной инфекцией и превосходит видарабин при ацикловир-резистентной инфекции простого герпеса.
- Рибавирин отличается широким спектром активности in vitro против РНК-инфекций.
- Ламивудин представляет собой пиримидиновый нуклеозид, который первоначально производился как антиретровирусный препарат. Это простой цитидин, который внутриклеточно превращается в ламивудинтрифосфат, содержащий ДНК-полимеразу гепатита В, а также обратную транскриптазу ВИЧ. Ламивудин является рецептурным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ), который применяется в комплексной терапии при вирусе иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и в виде монотерапии при вирусе гепатита В (ВГВ).
- Амантадин и римантадин. Оба препарата, по-видимому, подавляют репликацию вируса гриппа, блокируя канал частиц вирусного белка М2, что снижает его влияние на высвобождение вируса и контрольные значения pH в зараженных клетках.
- Интерферон α — натуральный интерферон, представляющий собой гликопротеин с предполагаемым противовирусным действием, проявляющимся за счет модификации клеточных химических веществ, ингибирующих включение вирусных белков. Было показано, что интерферон α эффективен при заболеваниях, вызванных вирусом герпеса человека 8 типа, вирусом папилломы (саркомы Капоши), вирусом гепатита В и С.
Противовирусные препараты и COVID-19
Ремдесивир — это новый противовирусный препарат, первоначально применявшийся для лечения пациентов с инфекциями, вызванными вирусами Марбург и Эбола. Препарат был разработан биотехнологической компанией Gilead Sciences. Это пролекарство аналога нуклеотида, который метаболизируется внутриклеточно до аналога аденозинтрифосфата, ингибирующего вирусные РНК-полимеразы. Он действует как ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, и его характеристики и фармакокинетика были изучены при инфекциях MERS-CoV и SARS-CoV. Этот препарат вызывает снижение репликации вирусного генома и его производства путем изменений функции вирусной экзонуклеазы и нарушения корректурного считывания.
Ремдесивир обладает противовирусной активностью широкого спектра против нескольких членов семейства вирусов, включая коронавирусы, например, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и SARS-CoV, а также филовирусы, например лихорадка Эбола, и продемонстрировал терапевтическую и профилактическую эффективность в отношении этих коронавирусов при использовании в качестве неклинических моделей.
Нитазоксанид и его активный компонент тизоксанид продемонстрировали потенциальную активность в отношении MERS-CoV и SARS-CoV-2 в исследовании in vitro с использованием клеток Vero E6 с EC50 0,92 и 2,12 мкМ соответственно. Он также показал широкий спектр активности против некоторых вирусов, включая норовирус, ротавирус, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа в дополнение к коронавирусам. Эта противовирусная активность связана с тем, что механизм действия основан на вмешательстве в регулируемые организмом-хозяином пути репликации вируса, а не в конкретные звенья его жизнедеятельности (Shamaila Kausar, 2021).
Плановая и экстренная профилактика заболеваний, лечение которых до сих пор не разработано
Вакцины как профилактическое средство лечения доступны уже более 200 лет. Доказано, что они эффективны в предотвращении инфекций, которые ранее характеризовались высокой заболеваемостью и смертностью. Примером этого является полное искоренение вспышек оспы, что в основном было связано с успешными программами вакцинации. С тех пор предотвращение тяжелых болезней с высоким риском осложнений оказалось экономически и социально эффективной мерой, и поэтому вакцины стали частью многочисленных национальных программ здравоохранения. Эти многообещающие результаты привели к разработке еще большего количества вакцин и к изучению их применимости в других областях, таких как профилактика и лечение рака (Luísa Eça Guimarães, 2015).
Введение вакцин — это процедура, направленная на «знакомство» человеческого организма с патогеном и выработку специфических механизмов иммунной защиты. Иммуногенным компонентом вакцины может быть инактивированный вирус, специальным образом обработанная бактерия либо компонент жизнедеятельности бактерий (например анатоксин). Кроме того, в последние годы появились новые технологии производства вакцин, суть которых сводится к совмещению фрагмента патогенного вируса с безвредным для организма носителем (например, мРНК или аденовирусный вектор).
В некоторых случаях, например, в случае бешенства, заболевание в 100% случаев приводит к летальному исходу, и против него не разработано эффективное лечение. Если человек проживает в эндемичном регионе или его работа связана с высоким риском заражения (например, частый контакт с дикими животными), то ему показана плановая вакцинация по утвержденной схеме. Однако если человек не вакцинирован, но существует высокий риск заражения (например, укус дикого животного), то в таком случае не только проводят экстренную вакцинацию, но и дополнительно вводят антирабическую сыворотку — произведенные заранее в лабораторных условиях антитела к вирусу бешенства, которые должны дополнительно препятствовать развитию вируса в человеческом организме (инструкция МЗ Украины).
Краткая история антибактериальных препаратов
История использования микроорганизмов, продуцирующих антибактериальные соединения, для профилактики и лечения болезней насчитывает тысячелетия. Древнейшим, сохранившимся до наших дней медицинским документом, подтверждающим использование плесени в лечебных целях, является папирус Эбера от 1550 г. до н.э. (Haas L.F., 1999). Разработка противомикробного препарата и концепции химиотерапии принадлежит Полу Эрлиху (Paul Ehrlich), который около 100 лет назад создал синтетическое пролекарство на основе мышьяка сальварсан («мышьяк спасения») и нео-сальварсан для лечения сифилиса (Gelpi A., 2015). За сальварсаном последовало сульфаниламидное пролекарство пронтозил, которое открыл Герхард Домагк (Gerhard Domagk) (Otten H., 1986). В клинической практике сульфаниламиды были первыми противомикробными препаратами широкого спектра действия с подтвержденной эффективностью, которые применяются и в наше время. Однако открытый А. Флемингом в 1928 г. пенициллин превзошел сульфаниламиды по популярности (Hutchings M., 2019).
Открытие пенициллина, тироцидина и многочисленные сообщения о синтезе противомикробных соединений микроорганизмами побудили Зельмана Ваксмана (Selman Waksman) в конце 1930-х годов начать систематическое изучение микроорганизмов в качестве источника антибактериальных соединений. З. Ваксман сформулировал определение антибактериального соединения как «соединения, созданного микроорганизмом для уничтожения других микроорганизмов». Он выявил многочисленные антибактериальные соединения, вырабатываемые обитающими в почве актиномицетами, в том числе неомицин и стрептомицин, первый препарат, активный против туберкулеза (Ahsanatun Syahidawati, 2010).
Работа З. Ваксмана положила начало «Золотому веку» открытия антибактериальных препаратов в 1940-х — 1960-х годах. Большинство из этих антибактериальных препаратов все еще применяются в клинической практике, но их эффективность снизилась из-за роста резистентных штаммов микроорганизмов. Быстрое накопление информации о нескольких классах (и их вариациях) антибактериальных препаратов в течение относительно короткого периода времени привело к чрезмерному и необоснованному их применению. Однако с 1970-х годов темпы разработки новых антибактериальных соединений значительно снизились. Следовательно, большинство антибактериальных препаратов, проходящих сегодня клинические исследования, представляют собой производные известных классов или синтетические антибактериальные препараты, а не новые классы антибактериальных препаратов (Hutchings M., 2019).
Заключение
Увеличение числа патогенных штаммов, устойчивых почти ко всем известным антибактериальным препаратам, вызывает тревогу. Однако только в последние несколько лет многие государственные и негосударственные организации начали серьезно заниматься решением этой проблемы. С научной точки зрения, идентификация нового химического вещества с уникальными физико-химическими характеристиками, необходимыми для открытия и разработки антибактериальных препаратов, является ключевой задачей. При соответствующих глобальных действиях это должно привести к обновлению линейки антибактериальных препаратов наряду с такими технологиями, как вакцины, пробиотики, фаговая терапия, конъюгаты антитело-препарат и пр. (Hutchings M., 2019).
