ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Итраконазол — производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол угнетает синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Относительно итраконазола граничные значения были установлены только для Candida spp. при поверхностных микотических инфекциях (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI такие: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозозависимые 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Граничные значения не были установлены для мицелиальных грибов.
Исследования in vitro показали, что итраконазол угнетает рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Они включают: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в общем являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Главными типами грибов, которые не угнетаются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Механизмы, которые уже описаны, включают чрезмерную экспрессию ERG11, который кодирует 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, которые приводят к снижению афинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или чрезмерной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно — удаление итраконазола из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось об итраконазолрезистентных штаммах Aspergillus fumigatus.
Фармакокинетика. Общие фармакокинетические характеристики. C_max в плазме крови после перорального приема итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 ч. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многоразового применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней, со значениями C_max 0,5; 1,1 и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный T_½ итраконазола в общем варьирует от 16 до 28 ч после однократной дозы и увеличивается до 34–42 ч после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который практически не выявляется в плазме крови на протяжении 7–14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после в/в введения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщенному печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Абсорбция. Итраконазол быстро всасывается после перорального приема. C_max в плазме крови неизмененного лекарственного средства после перорального приема капсул достигаются в течение 2–5 ч. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при применении препарата сразу после приема высококалорийной пищи.
Абсорбция капсул итраконазола снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, применяющих препараты, угнетающие секрецию соляной кислоты в желудке (антагонисты H₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у лиц с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Абсорбция итраконазола натощак у этих пациентов увеличивается, если капсулы итраконазола принимают с напитками с повышенной кислотностью (например недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг капсул итраконазола натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста H₂-рецепторов, абсорбция итраконазола была аналогична наблюдаемой после приема капсул итраконазола отдельно.
Концентрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после приема орального р-ра в той же дозе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Распределение. Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы крови (99,8%), альбумин является главным связывающим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он имеет высокую афинность к липидам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Предполагаемый объем распределения итраконазола довольно значительный (>700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем концентрации в плазме крови. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрации в СМЖ значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, которые локализуются в СМЖ.
Биотрансформация. Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP 3A4 — главный фермент, задействованный в процессе метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидроксиитраконазол, имеющий сравнимое с итраконазолом протигрибковое действие in vitro. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови приблизительно в 2 раза выше концентраций итраконазола.
Выведение. Приблизительно 35% итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% — с калом на протяжении 1 нед после применения дозы орального р-ра. Выделение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после в/в введения составляет менее 1% дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18%.
Особые категории пациентов
Печеночная недостаточность. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением одноразовой дозы 100 мг итраконазола (1 капсулы 100 мг) проведено при участии 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Выявлено статистически важное снижение среднего значения C_max (47%) и увеличение в 2 раза T_½ итраконазола (37±17 по сравнению с 16±5 ч) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола на основании AUC были сопоставимы в обеих группах.
Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола у пациентов с циррозом.
Почечная недостаточность. Данные о приеме перорального итраконазола пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) проведено в трех группах пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин · 1,73 м² концентрация на основании AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, C_max, AUC_0-8ч). Концентрации в плазме крови по сравнению с временными профилями показали существенную межсубъектную вариабельность во всех трех группах.
После одноразового в/в введения средние значения конечного T_½ у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl <20 мл/мин) нарушениями функций почек были аналогичны средним значениям конечного T_½ у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 ч по сравнению с 48 ч у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основании AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени (на 30 и 40% соответственно), по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола у пациентов с нарушениями функций почек. Диализ не имеет влияния на T_½ или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети. Данные о применении перорального итраконазола у детей ограничены. Клинические фармакокинетические исследования при участии детей и подростков в возрасте от 5 мес до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального р-ра орального и р-ра для в/в введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального р-ра варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. В/в вводили одноразовую дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не выявлено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако отмечена слабая связь между возрастом, объемом распределения, C_max и конечной экскрецией. Предполагаемый клиренс и объем распределения зависимы от массы тела.

ПОКАЗАНИЯ:

вульвовагинальный кандидоз;
отрубевидный лишай;
дерматомикоз, вызванный чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
орофарингеальный кандидоз;
онихомикоз, вызванный дерматофитами и/или дрожжами;
гистоплазмоз;
системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не применима или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено присутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата);
аспергиллез и кандидоз;
криптококкоз (включительно с криптококковым менингитом): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом ЦНС;
поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предупреждения рецидива присутствующей грибковой инфекции.

Итракон также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

ПРИМЕНЕНИЕ:

капсулы Итракон применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целыми.
Схемы лечения взрослых для каждого показания

Показания к применению	Доза	Длительность
Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки	1 день
Отрубевидный лишай	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук	100 мг 1 раз в сутки	30 дней
Орофарингеальные кандидозы	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов.
Онихомикозы (поражения ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него)	200 мг 1 раз в сутки	3 месяца
Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов, и через 6–9 месяцев после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит более медленно, чем из плазмы крови.

Длительность лечения при системных грибковых поражениях необходимо корригировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию

Системный микоз
Показания для применения	Дозировка	Примечания
Аспергиллез	200 мг 1 раз в сутки	Повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидоз	100–200 мг 1 раз в сутки	Повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Криптококкоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	Поддерживающая терапия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки
Поддерживающее лечение пациентов со СПИДом	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание относительно нарушения абсорбции ниже¹
Профилактика у пациентов с нейтропенией	200 мг 1 раз в сутки	См. примечания относительно нарушения абсорбции ниже¹

¹Длительность лечения следует корригировать в зависимости от клинического ответа. Нарушения абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости — повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Применение Итракона у пациентов пожилого возраста не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушениями функции почек. Биодоступность препарата при пероральном приеме может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушениями функции печени. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Конечный T_½ итраконазола у лиц с циррозом печени несколько удлинен. Биодоступность при пероральном приеме у пациентов с циррозом печени несколько снижена. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

капсулы Итракон противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.
Противопоказано одновременное применение Итракона и субстратов CYP 3A4. Сочетанное применение может вызвать повышение концентраций этих лекарственные средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, повышенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала Q–T и желудочковым тахиаритмиям, включительно со случаями трепетания-фибрилляции желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Данные лекарственные средства перечислены в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Противопоказан прием капсул Итракон у пациентов с нарушением функции желудочков (при застойной сердечной недостаточности или наличие ее в анамнезе), за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Не следует принимать капсулы Итракон в период беременности, за исключением лечения при состояниях, угрожающих жизни матери (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, сывороточная болезнь.
Со стороны метаболизма: гипокалиемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: нарушения зрения, помутнение зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: тиннит, временная или стойкая потеря слуха.
Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, отек легких.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор, диспепсия, дисгевзия, метеоризм, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, повышение уровня АлАТ, АсАТ, увеличение уровня печеночных ферментов, острая печеночная недостаточность, гепатит, гепатотоксичность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, крапивница, алопеция, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, светочувствительность,.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: поллакиурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройства менструального цикла, эректильная дисфункция.
Общие расстройства: отеки, пирексия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

перекрестная гиперчувствительность. Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми препаратами . Следует быть осторожными при назначении капсул Итракон пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
Влияние на сердце. В исследованиях итраконазола для в/в введения при участии здоровых добровольцев отмечали транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; она восстанавливалась перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.
Известно, что итраконазол обладает негативным инотропным эффектом, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с его применением. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг, чем среди сообщений с более низкой суточной дозой, таким образом, риск сердечной недостаточности может повышаться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.
Препарат не следует принимать пациентам с наличием сердечной недостаточности или в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть показания, режим дозирования, длительность лечения (общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ИБС или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата Итракон необходимо прекратить.
Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может угнетать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует придерживаться осторожности при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за повышения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние на функцию печени. При применении капсул итраконазола очень редко отмечали случаи тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостатности с летальным исходом. В основном эти случаи отмечали у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, лечившихся по системным показаниям, имевших другие серьезные заболевания и/или применявших другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболевания печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе на протяжении первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих Итракон. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае проявления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие действия других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов.
Снижение кислотности желудка. При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул ухудшается. Пациенты, которые одновременно с Итраконом принимают препараты для снижения кислотности (такие как алюминия гидроксид), должны придерживаться не менее двухчасового перерыва между приемами этих лекарственных средств. Пациентам с ахлоргидрией, например больным СПИДом или тем, кто принимает H₂-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать капсулы Итракон с напитками типа кола.
Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о приеме капсул итраконазола лицами пожилого возраста ограничены. Капсулы Итракон следует принимать пациентам пожилого возраста, если только польза от применения превышает потенциальный риск.
Нарушение функции печени. Имеются ограниченные данные о пероральном приеме итраконазола лицами с нарушением функции печени. Следует быть осторожными при применении препарата у этой категории пациентов.
Нарушение функции почек. Имеются ограниченные данные о пероральном приеме итраконазола пациентами с нарушением функции почек. Следует быть осторожными при применении препарата у этих больных. Биодоступность итраконазола при пероральном приеме пациентами с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассматривать вопрос о коррекции дозы.
Потеря слуха. Имеются сообщения о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, применявших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.
Пациенты с недостаточностью иммунной системы. У некоторых пациентов с недостаточностью иммунной системы (например пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность капсул Итракон может быть снижена.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. Из-за фармакокинетических свойств (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) капсулы Итракон не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.
Пациенты со СПИДом. Для пациентов со СПИДом, которые применяли лечение, направленное на системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии.
Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить лечение.
Нарушения углеводного обмена. Пациенты с редкими наследственными болезнями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны принимать это лекарственное средство.
Перекрестная резистентность. Если при заболевании системным кандидозом имеется подозрение, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, резистентны к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительными к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Итракон.
Потенциал взаимодействия. Итраконазол может клинически значимо взаимодействовать с другими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Итраконазол следует принимать не ранее чем через 2 нед после завершения лечения индукторами CYP 3A4 (рифампицином, рифабутином, фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, экстрактом зверобоя (Hipericum perforatum)). Применение итраконазола одновременно с этими лекарствами может привести к недостаточной терапевтической концентрации итраконазола в плазме крови и, соответственно, к неэффективности лечения.
Препарат содержит красители азорубин и желтый закат, которые способны вызвать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Итракон не следует назначать беременным, кроме случаев системных микозов, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск негативного влияния на плод (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность.
Имеются ограниченные данные о применении итраконазола в период беременности. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития, которые включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органа зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами итраконазола не установлена. Эпидемиологические данные по влиянию итраконазола в І триместр беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения при вульвовагинальном кандидозе) не выявили более высокой степени риска пороков развития по сравнению с женщинами, не принимавшими препараты с тератогенным эффектом.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим итраконазол, следует использовать надежные средства контрацепции в течение всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Период кормления грудью. Крайне незначительное количество итраконазола выделяется в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Итракон для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применение Итракона у детей не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных эффектов, как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), что может привести к негативным последствиям во время управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP 3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим изоферментом или модифицируют активность CYP 3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол, в свою очередь, также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP 3A4 и P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови. Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как алюминия гидроксид, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H₂-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул.
Следует быть осторожными при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и капсул итраконазола:

при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Итракон следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая кола;
лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например алюминия гидроксид) следует применять как минимум за 1 ч до или спустя 2 ч после приема капсул Итракон;
следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости повышать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента CYP 3A4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают:

антибактериальные: изониазид, рифабутин, рифампицин;
противосудорожные: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
противовирусные: эфавиренз, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента CYP 3A4 с итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применение вышеуказанных лекарств за 2 нед до, в течение и на протяжении 2 нед после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и повысить в случае необходимости дозу итраконазола.
Лекарственные средства, повышающие концентрацию итраконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4 могут повысить биодоступность итраконазола.
Например:

антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
противовирусные: ритонавирусиленный дарунавир, ритонавирусиленный фосампренавир, индинавир, ритонавир.

Эти препараты следует применять с осторожностью при сочетанном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на наличие симптомов увеличения выраженности или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости снизить дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови повышает итраконазол
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут угнетать метаболизм препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP 3A4, и транспорт лекарственных средств P-гликопротеином, что может привести к повышению концентрации этих лекарств и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение концентрации в плазме крови может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано назначение итраконазола и лекарств, которые метаболизируются CYP 3A4 и удлиняют интервал Q–T, поскольку это может привести к возникновению желудочковой тахиаритмии, включая случаи трепетания или мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, зависимо от дозы и длительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у лиц, одновременно применяющих ингибиторы фермента CYP 3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Лекарственные средства при сочетанном применении с итраконазолом сгруппированы в следующие категории:
Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 нед после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендовано: применения этих лекарственных средств одновременно и на протяжении 2 нед после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, этих пациентов следует тщательно обследовать относительно появления симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости снижать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.
Применять с осторожностью: рекомендуется проведение тщательного мониторинга в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Примеры лекарств, концентрация которых повышается при одновременном применении с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.

Класс лекарственных средств	Противопоказано	Не рекомендовано	Применять с осторожностью
Блокаторы альфа-адренорецепторов		Тамсулозин
Анальгетические	Левацетилметадол (левометадил), метадон	Фентанил	Альфентанил, бупренорфин (для в/в и сублингвального применения), оксикодон
Антиаритмические	Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин		Дигоксин
Антибактериальные		Рифабутин^а
Антикоагулянты и антитромбоцитарные		Ривароксабан	Кумарины, цилостазол, дабигатран
Противосудорожные		Карбамазепин^а
Противодиабетические			Репаглинид, саксаглиптин
Антигельминтные и противопротозойные	Галофантрин		Празиквантел
Антигистаминные	Астемизол, мизоластин, терфенадин		Эбастин
Против мигрени	Алкалоиды спорыньи, а именно: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин)		Элетриптан
Антинеопластические	Иринотекан	Дасатиниб, нилотиниб, трабектедин	Бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка
Антипсихотические, анксиолитические и снотворно-седативные	Луразидон, мидазолам (для перорального применения), пимозид, сертиндол, триазолам		Альпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для в/в введения), пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон
Противовирусные			Маравирок, индинавир^b, ритонавир^b, саквинавир
Бета-блокаторы			Надолол
Блокаторы кальциевых каналов	Бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин		Другие дигидропиридины, включительно с верапамилом
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему	Ивабрадин, ранолазин	Алискирен
Диуретики	Эплеренон
Средства, влияющие на ЖКТ	Цизаприд		Апрепитант, домперидон
Иммуносупрессоры		Эверолимус	Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус
Средства, регулирующие уровень липидов	Ловастатин, симвастатин		Аторвастатин
Средства, влияющие на дыхательную систему		Сальметерол
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты			Ребоксетин
Средства, влияющие на мочевыделительную систему		Варденафил	Фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин
Другие	Колхицин у пациентов с нарушениями функций почек и печени	Колхицин	Алитретиноин (для перорального применения), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

^aТакже см. Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови.
^bТакже см. Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол
Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует принимать с осторожностью при сочетанном применении с итраконазолом и контролировать терапевтическое или побочное действие. Рекомендуется корригировать дозу мелоксикама.
Дети. Исследования лекарственного взаимодействия проводили только с участием взрослых добровольцев.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщений о случаях передозировки нет.
Если произошла случайная передозировка, следует принять поддерживающие меры. В течение первого часа после приема внутрь следует промыть желудок. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфический антидот неизвестен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Итракон® капсулы 100 мг, Фармак ОАО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ИТРАКОН

(ITRACON)

Состав:

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазол, пеллеты в пересчете на итраконазол 100 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза (Е 5)), сахароза;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), азорубин (Е 122), индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 или № 1. Корпус капсулы розового цвета, крышечка — голубого цвета. Содержимое капсулы — гранулы от почти белого до кремового цвета, сферической формы.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Итраконазол.

Код АТХ J02А С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол — производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол угнетает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Относительно итраконазола, граничные значения были установлены только для Candida spp. при поверхностных микотических инфекциях (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI следующие: чувствительные ≤ 0,125; чувствительные дозозависимые 0,25–0,5 и резистентные ≥ 1 мкг/мл. Граничные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол угнетает рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Они включают: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в общем являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибов, которые не угнетаются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Механизмы, которые уже описаны, включают чрезмерную экспрессию ERG11, который кодирует 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, которые приводят к снижению афинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или чрезмерной экспресии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно — удаление итраконазола из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщали об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Пик концентрации в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многоразового применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола в общем варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который практически не выявляется в плазме крови на протяжении 7–14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальные плазменные концентрации неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигаются в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при применении внутрь наблюдается сразу после приема высококалорийной пищи.

Абсорбция капсул итраконазола снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, которые применяют препараты-супрессоры выделения желудочной кислоты (антагонисты Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы итраконазола применять с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг капсул итраконазола натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н₂-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой, которая наблюдалась после применения капсул итраконазола отдельно.

Концентрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8%), альбумин является главным связывающим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он имеет высокую афинность к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Предполагаемый объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2–3 раза выше чем концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрации в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, которые локализуются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — главный фермент, задействованный в процессе метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидроксиитраконазол, имеющий сравнимое с итраконазолом протигрибковое действие in vitro. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме крови приблизительно в 2 раза выше концентраций итраконазола.

Выведение

Приблизительно 35% итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% — с калом на протяжении 1 недели после применения дозы раствора орального. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1% дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18%.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением одноразовой дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было выявлено статистически важное уменьшение среднего значения C_max (47%) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37 ± 17 по сравнению с 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола на основании AUC были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность. Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено в 3 группах пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T_max, C_max, AUC_0–8_h). Плазменные концентрации по сравнению с временными профилями показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После одноразового внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl < 20 мл/мин) нарушениями функций почек были подобны таковым у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основании AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени (на 30% и 40% соответственно), по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не имеет влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети. Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования при участии детей и подростков от 5 месяцев до 17 лет проводили с применением капсул итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили одноразовую дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако была отмечена слабая связь между возрастом, объемом распределения, C_max и конечным выведением. Предполагаемый клиренс и объем распределения были зависимыми от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Вульвовагинальный кандидоз;
отрубевидный лишай;
дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
орофарингеальный кандидоз;
онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
гистоплазмоз;
системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
аспергиллез и кандидоз;
криптококкоз (включительно с криптококковым менингитом): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы (ЦНС);
поддерживающая терапия у пациентов, больных СПИДом с целью предупреждения рецидива присутствующей грибковой инфекции.

Итракон также можно назначать для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточна.

Противопоказания.

Капсулы Итракон противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Итракона и субстратов CYP3A4. Одновременное применение может вызвать повышение концентраций этих лекарственные средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и вентрикулярным тахиаритмиям, включительно со случаями трепетания–мерцания желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Данные лекарственные средства перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано применение капсул Итракон пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять капсулы Итракон в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни беременной (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Итракон, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол в свою очередь также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как алюминия гидроксид, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H₂-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует быть осторожными при одновременном применении нижеуказанных лекарственных средств и капсул итраконазола:

при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Итракон следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая кола;
лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, алюминия гидроксид) следует применять как минимум за 1 час до или через 2 часа после применения капсул Итракон;
следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости увеличивать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, следствием чего является значительное уменьшение эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают:

антибактериальные: изониазид, рифабутин (также см. подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;
противосудорожные: карбамазепин (также см. подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;
противовирусные: эфавиренц, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 с итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применение вышеуказанных лекарств за 2 недели до, в течение и на протяжении 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить в случае необходимости дозу итраконазола.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:

антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
противовирусные: дарунавир, потенциированный ритонавиром, фосампренавир, потенциированный ритонавиром, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»).

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на наличие развития симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут угнетать метаболизм препаратов, которые метаболизируются ферментом CYP3A4, и транспортировку лекарств P-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих лекарств и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано одновременное назначение итраконазола и лекарств, которые метаболизируются CYP3A4 и удлиняют интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания–мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не выявляется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. Пациентам с циррозом печени или пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы фермента CYP3A4, отменять препарат следует постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в следующие категории:

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендовано: применения этих лекарственных средств одновременно и на протяжении 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, таких пациентов следует тщательно обследовать на появление симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендован в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать относительно симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.

Таблица 1.

Класс лекарственных средств	Противопоказано	Не рекомендовано	Применять с осторожностью
Альфа-блокаторы		Тамсулозин
Аналгетические	Левацетилметадол (левометадил), метадон	Фентанил	Альфентанил, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), оксикодон
Антиаритмические	Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин		Дигоксин
Антибактериальные		Рифабутин^а
Антикоагулянты и антитромбоцитарные		Ривароксабан	Кумарины, цилостазол, дабигатран
Противосудорожные		Карбамазепин^а
Противодиабетические			Репаглинид, саксаглиптин
Антигельминтные и противопротозойные	Галофантрин		Празиквантел
Антигистаминные	Астемизол, мизоластин, терфенадин		Эбастин
Против мигрени	Алкалоиды спорыньи, а именно: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин)		Элетриптан
Антинеопластические	Иринотекан	Дасатиниб, нилотиниб, трабектедин	Бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка
Антипсихотические, анксиолитические и снотворно-седативные	Луразидон, мидазолам (для перорального применения), пимозид, сертиндол, триазолам		Альпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для внутривенного введения), пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон
Противовирусные			Маравирок, индинавир^b, ритонавир^b, саквинавир
Бета-блокаторы			Надолол
Блокаторы кальциевых каналов	Бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин		Другие дигидропиридины, в т.ч. верапамил
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему	Ивабрадин, ранолазин	Алискирен
Диуретики	Эплеренон
Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт	Цизаприд		Апрепитант, домперидон
Иммуносупрессоры		Эверолимус	Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус
Средства, регулирующие уровень липидов	Ловастатин, симвастатин		Аторвастатин
Средства, влияющие на дыхательную систему		Сальметерол
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты			Ребоксетин
Средства, влияющие на мочевыделительную систему		Варденафил	Фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин
Другие	Колхицин у пациентов с нарушениями функций почек и печени	Колхицин	Алитретиноин (для перорального применения), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

^a Также см. «Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови».

^b Также см. «Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови».

Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол

Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует назначать с осторожностью при одновременном применении итраконазола и контролировать терапевтическое и побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых добровольцев.

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность. Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует быть осторожными при назначении капсул Итракон пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Влияние на сердце. В исследованиях итраконазола для внутривенного введения при участии здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; она восстанавливалась перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол обладает негативным инотропным эффектом, сообщали о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с его применением. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг, в случае применения меньшей суточной дозы. Таким образом, риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует принимать пациентам с сердечной недостаточностью или с ее наличием в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы как тяжесть диагноза, режим дозирования, длительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хронические обструктивные заболевания легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата Итракон необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь негативный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может угнетать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует придерживаться осторожности при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень. При применении капсул итраконазола очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболевания печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих Итракон. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае проявления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.

Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, которые принимают итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендовано принимать во внимание удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях с участием пациентов, больных циррозом, которым применяли одноразовые дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение следует начинать только при условии, что ожидаемый результат превышает риск поражения печени. В таких случаях необходим мониторинг функции печени.

Снижение кислотности желудка. При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендовано принимать капсулы Итракон с напитками с повышенной кислотностью (например с недиетической колой) (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует вести мониторинг противогрибковой активности и увеличить дозу итраконазола по необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о применении капсул итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулы Итракон следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени. Данные о применении перорально итраконазола пациентам с нарушением функции печени ограничены. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов.

Нарушение функции почек. Данные о применении перорально итраконазола пациентам с нарушением функции почек ограничены. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае может рассматриваться вопрос о коррекции дозы.

Потеря слуха. Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, которые принимали итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Пациенты с иммунной недостаточностью. У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола из капсул Итракон может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы Итракон не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом. Для пациентов, больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить прием препарата.

Расстройства углеводного обмена. Лекарственное средство содержит сахарозу. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациенты с редкими наследственными болезнями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственные средство.

Перекрестная резистентность. Если при заболевании системным кандидозом есть подозрение на то, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, резистентны к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Итракон.

Взаимозаменяемость. Не рекомендуется взаимно заменять лекарственные средства итраконазола в капсулах и итраконазола в растворе оральном, поскольку при пероральном применении одинаковых доз биодоступность раствора орального выше.

Потенциал взаимодействия. Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендованы или рекомендовано применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Лекарственное средство содержит краситель азорубин, который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итракон не следует назначать беременным, кроме случаев системных микозов, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность.

Данные о применении итраконазола в период беременности ограничены. В течение постмаркетингового периода сообщали о случаях аномалий развития, такие как нарушения развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами итраконазола не была установлена. Эпидемиологические данные по влиянию итраконазола в І триместре беременности (преимущественно у пациенток, которые применяли его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличенного риска пороков развития по сравнению с такими у женщин, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции в течение всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Итракон для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы Итракон применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целыми.

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Таблица 2.

Показания к применению	Доза	Длительность	Примечание
Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки	1 день
Отрубевидный лишай	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук	100 мг 1 раз в сутки	30 дней
Орофарингеальные кандидозы	100 мг 1 раз в сутки	15 дней	Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов.
Онихомикозы (поражения ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него)	200 мг 1 раз в сутки	3 месяца

Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов, и через 6–9 месяцев после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.

Длительность лечения системных грибковых поражений следует корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию:

Таблица 3.

Системные микозы
Показания для применения	Дозировка¹	Примечания
Аспергиллез	200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидоз	100–200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Криптококкоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»).
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки
Поддерживающее лечение пациентов со СПИДом	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание относительно нарушения абсорбции ниже.
Профилактика у пациентов с нейтропенией	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание относительно нарушения абсорбции ниже.

¹Длительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Нарушения абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Применение Итракона пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует быть осторожным при применении этого лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций печени ограничены. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применение Итракона детям не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

В общем побочные реакции, о которых сообщали в случае передозировки, имели подобный профиль с побочными реакциями, возникавшими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки следует применить поддерживающие меры. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа.

Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Самыми частыми побочными реакциями при применении капсул итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были серьезные аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщали в ходе открытых и двойных слепых клинических исследований с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений.

Нижеприведенные побочные реакции сгруппированы по системам органов, в середине каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии: нечасто- синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность*; редко — сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма: редко — гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — парестезия, гипестезия; дисгевзия.

Со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко — временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: частота неизвестна — застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы: редко – диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — нарушение функции печени; редко — тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности с летальным исходом*), гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, высыпания, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, аплопеция, светочувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — полакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — расстройства менструального цикла; частота неизвестна — эректильная дисфункция.

Общие расстройства: нечасто — отеки.

Лабораторные исследования: редко — повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* см. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированнные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного исследования, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку это побочная реакция специфична только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, утомляемость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонение в результатах анализа мочи.

Дети.

Безопасность применения капсул итраконазола исследовали с участием 165 педиатрических пациентов от 1 до 17 лет, которые принимали участие в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получали как минимум 1 дозу капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, были собраны данные по безопасности.

На основании сводных данных по безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщали, у детей были: головная боль (3,0%), рвота (3,0%), боль в животе (2,4%), диарея (2,4%), нарушения функции печени (1,2%), артериальная гипотензия (1,2%), тошнота (1,2%) и крапивница (1,2%). В общем профиль побочных реакций схож с таким у взрослых, однако частота их возникновения више у детей.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

По 4 или по 6 капсул в блистере; по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

Итракон® капсулы 100 мг блистер, №15 цены на карте