ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика
Механизм действия. Цефуроксима аксетил гидролизуется ферментами эстеразы до активного антибиотика цефуроксима. Цефуроксим угнетает синтез клеточной оболочки микроорганизмов путем прикрепления к пенициллин-связывающим белкам (ПСБ). Это приводит к прерыванию биосинтеза клеточной стенки (пептидогликана), что вызывает лизис и гибель бактериальных клеток.
Механизм резистентности. Резистентность к цефуроксиму может быть связана с одним или несколькими из следующих процессов:
— гидролиз β-лактамаз, в том числе (но не только) с помощью расширенного спектра β-лактамаз (ESBLs) и AmpC-ферментов, которые могут быть индуцированными или стабильно активированными в определенных аэробных грамотрицательных видах бактерий;
— снижение сродства ПСБ для цефуроксима;
— внешняя мембранная непроницаемость, которая ограничивает доступ цефуроксима к ПСБ у грамотрицательных бактерий;
— бактериальные эфлюксные насосные системы.
Ожидается, что микроорганизмы, которые приобрели резистентность к другим инъекционным формам цефалоспоринов, будут устойчивы к цефуроксиму.
В зависимости от механизма резистентности микроорганизмы с приобретенной резистентностью к пенициллину могут демонстрировать снижение чувствительности или резистентность к цефуроксиму.
Предельные концентрации цефуроксима аксетила. Предельные минимальные подавляющие концентрации (МПК) цефуроксима, значения которых основывается на определении бактериального роста в соответствии со стандартами Европейского комитета по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в табл. 1.
Таблица 1

Бактерии	МПК (мг/мл)
Бактерии	Чувствительные	Нечувствительные
Enterobacteriaceae^1,2	≤ 8	> 8
Staphylococcus spp.	Примечание³	Примечание³
Streptococcus A, B, C і G	Примечание⁴	Примечание⁴
Streptococcus рneumoniaе	≤0,25	>0,5
Moraxella catarrhalis	≤0,125	>4
Haemophilus influenzae	≤0,125	>1
Невидовые, связанные с предельными значениями¹	НД⁵	НД⁵

¹Предельные концентрации цефалоспоринов для Enterobacteriaceae выявляют все клинически важные механизмы резистентности (включая ESBL и косвенные AmpC плазмиды). Некоторые штаммы, продуцирующие β-лактамазы, являются чувствительными или имеют промежуточную чувствительность к цефалоспоринам 3-го или 4-го поколения с этими предельными концентрациями и должны быть представлены, как определено, то есть наличие или отсутствие ESBL само по себе не влияет на категоризацию чувствительности. Во многих регионах выявления и характеристики ESBL рекомендуются или являются обязательными с целью борьбы с инфекцией.
²Только неосложненные инфекции мочевыводящих путей (цистит) (см. ПОКАЗАНИЯ).
³Чувствительность стафилококков к цефалоспоринам обусловлена чувствительностью к метициллину за исключением цефтазидима, цефиксима и цефтибутена, которые не имеют предельных концентраций и их не следует применять для лечения стафилококковой инфекции.
⁴β-Лактамная чувствительность β-гемолитических стрептококков группы А, В, С и G обусловлена чувствительностью к пенициллину.
⁵Недостаточно данных, подтверждающих, что указанные штаммы являются хорошей мишенью для терапии препаратом. МПК с уточнениями, но безотносительно к чувствительным или нечувствительным микроорганизмам.
Микробиологическая чувствительность. Приобретенная резистентность к антибиотику отличается в разных регионах и со временем, а для отдельных штаммов может отличаться существенно. При необходимости желательно обратиться к местным данным по чувствительности к антибиотику, особенно при лечении тяжелых инфекций. Цефуроксим обычно имеет высокую активность в отношении таких микроорганизмов in vitro (табл. 2).
Таблица 2

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:
Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные)*
Коагулазонегативный стафилококк (метициллинчувствительные)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Грамотрицательные аэробы:
Haemophilus influenzae
Нaemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis

Спирохеты:
Вorrelia burgdorferi

Микроорганизмы, для которых приобретенная резисентность может составлять проблему

Грамположительные аэробы:
Streptococcus pneumoniae

Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
штаммы Proteus (другие, чем P. vulgaris)
штаммы Providencia

Грамположительные анаэробы:
штаммы Peptostreptococcus
штаммы Propionibacterium

Грамотрицательные анаэробы:
штаммы Fusobacterium
штаммы Bacteroides

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium

Грамотрицательные аэробы:
штаммы Acinetobacter.
штаммы Campylobacter
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides fragilis

Другие:
штаммы Chlamydia
штаммы Mycoplasma
штаммы Legionella

*Все метициллинрезистентные S. aureus являются нечувствительными к цефуроксиму.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального применения цефуроксима аксетил абсорбируется в кишечнике, гидролизуется на слизистой оболочке и в виде цефуроксима попадает в кровоток.
Оптимальный уровень абсорбции отмечают сразу после приема пищи. C_max цефуроксима в плазме крови (2,9 мкг/мл для дозы 125 мг, 4,4 мкг/мл для дозы 250 мг, 7,7 мкг/мл для дозы 500 мг и 13,6 мкг/мл для дозы 1000 мг) достигается через 2–3 ч после приема препарата с пищей. Скорость абсорбции цефуроксима при применении в форме суспензии снижается по сравнению с таковой при приеме в форме таблеток, что приводит впоследствии к более низким максимальным уровням в плазме крови и снижении системной биодоступности (на 4–17%). Суспензия для перорального применения цефуроксима аксетила не является биоэквивалентной таблеткам цефуроксима аксетила, что было показано в исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев, и, следовательно, не является взаимозаменяемой из расчета миллиграмм на миллиграмм. Фармакокинетика цефуроксима линейная в интервале доз 125–1000 мг при пероральном применении. Накопление цефуроксима не отмечено после повторных пероральных доз 250–500 мг.
Распределение. Уровень связывания с белками — 33–50% в зависимости от методики определения. После применения таблеток цефуроксима аксетила однократно в дозе 500 мг у 12 здоровых добровольцев кажущийся объем распределения составлял 50 л (CV%=28%). Концентрация цефуроксима, превышающая МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, достигается в тканях миндалин, носовых пазух, слизистой оболочке бронхов, костях, плевральной жидкости, суставной жидкости, синовиальной жидкости, межклеточной жидкости, желчи, мокроте и водянистой влаге камеры глаза. Цефуроксим проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек.
Биотрансформация. Цефуроксим не метаболизируется.
Выведение. Т_½ в сыворотке крови составляет 1–1,5 ч. Цефуроксим выделяется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс составляет 125–148 мл/мин/1,73 м².
Особые группы пациентов
Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике цефуроксима у мужчин и женщин.
Пациенты пожилого возраста. Никаких особых мер не требуется при применении препарата у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек в дозе до максимального уровня 1 г/сут. Пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек. Таким образом, дозу следует корригировать в соответствии с функцией почек у таких пациентов.
Дети. В возрасте от 3 мес фармакокинетика цефуроксима такая же, как у взрослых. Отсутствуют данные клинических исследований по применению цефуроксима аксетила у детей в возрасте до 3 мес.
Почечная недостаточность. Безопасность и эффективность цефуроксима аксетила для пациентов с почечной недостаточностью не установлена. Цефуроксим в основном выделяется почками. Поэтому, как и в случае применения всех аналогичных антибиотиков, у пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуется снизить дозу цефуроксима, чтобы компенсировать медленное выведение. Цефуроксим эффективно выводится путем диализа.
Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени. Поскольку цефуроксим преимущественно выделяется почками, наличие печеночной недостаточности, как ожидается, не должно повлиять на фармакокинетику цефуроксима.
Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие. Для цефалоспоринов важнейший фармакокинетический/фармакодинамический индекс, который коррелирует с in vivo эффективностью, показал, что процент интервала дозирования (%Т), не связанный с концентрацией, остается выше уровня МПК цефуроксима для отдельных штаммов (то есть %T >МПК).

ПОКАЗАНИЯ:

лечение инфекций, указанных ниже:
— острый стрептококковый тонзиллит и фарингит;
— острый бактериальный синусит;
— острый средний отит,
— обострение хронического бронхита, вызванное возбудителями, чувствительными к цефуроксиму аксетилу;
— цистит;
— пиелонефрит;
— неосложненные инфекции кожи и мягких тканей;
— ранние проявления болезни Лайма.

ПРИМЕНЕНИЕ:

обычно продолжительность курса лечения составляет 7 дней (может быть 5–10 дней).
Режимы дозирования препарата для взрослых и детей в зависимости от типа инфекции приведены в табл. 3.
Таблица 3. Взрослые и дети (≥40 кг)

Показания к применению	Доза
Острый тонзиллит и фарингит, острый бактериальный синусит	250 мг 2 раза в сутки
Острый средний отит	500 мг 2 раза в сутки
Обострение хронического бронхита	500 мг 2 раза в сутки
Цистит	250 мг 2 раза в сутки
Пиелонефрит	250 мг 2 раза в сутки
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей	250 мг 2 раза в сутки
Болезнь Лайма	500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (продолжительность от 10 до 21 дня)

Дети. Аксетин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг не предназначен для лечения детей с массой тела до 40 кг. Таблетки цефуроксима аксетила не являются биоэквивалентными суспензии для перорального применения цефуроксима аксетила, следовательно, эти препараты не являются взаимозаменяемыми из расчета милиграмм на милиграмм.
Больные с почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность цефуроксима аксетила для пациентов с почечной недостаточностью не установлены. Цефуроксим выделяется главным образом почками. У пациентов с выраженным нарушением функции почек рекомендуется снизить дозу цефуроксима, чтобы компенсировать его медленное выведение. Цефуроксим эффективно выводится путем диализа (табл. 4).
Таблица 4. Рекомендуемый режим дозирования препарата Аксетин при почечной недостаточности

Клиренс креатинина	T_1/2 (ч)	Рекомендуемый режим дозирования
≥30 мл/мин/1,73 м²	1,4–2,4	Коррекции дозы не требуется (применять стандартную дозу от 250 мг до 500 мг 2 раза в сутки)
10–29 мл/мин/1,73 м²	4,6	Стандартная индивидуальная доза каждые 24 ч
<10 мл/мин/1,73 м²	16,8	Стандартная индивидуальная доза каждые 48 ч
В течение гемодиализа	2–4	Одну дополнительную стандартную дозу следует применять после каждого диализа

Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных относительно применения этого лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени. Цефуроксим выделяется главным образом почками, поэтому ожидается, что имеющиеся нарушения функции печени не повлияют на фармакокинетику цефуроксима.
Способ применения. Для перорального применения.
Для лучшего усвоения препарат рекомендуется принимать после еды.
Таблетки Аксетина нельзя измельчать, поэтому их не следует назначать пациентам, которые не могут их проглатывать. Детям рекомендуется назначать цефуроксима аксетил в форме суспензии.
Дети. Препарат предназначен для лечения детей с массой тела до 40 кг.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам, цефуроксиму или любому из компонентов препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе (например анафилактические реакции) к любым β-лактамным антибиотикам другого типа (пенициллины, монобактамы и карбапенемы).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее распространенными побочными реакциями являются чрезмерный рост Candida, эозинофилия, головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства и кратковременное повышение активности печеночных ферментов. Побочные реакции при применении цефуроксима аксетила выражены умеренно и имеют в основном обратимый характер. Побочные реакции, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения. По частоте возникновения разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто — избыточный рост Candida; неизвестно — чрезмерный рост Clostridium difficile.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия; нечасто — положительный тест Кумбса, тромбоцитопения, лейкопения (иногда глубокая); неизвестно — гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — реакции гиперчувствительности, включающих кожную сыпь, крапивницу и зуд, медикаментозную лихорадку; сывороточную болезнь, анафилактический шок, реакцию Яриша — Герксгеймера.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея, тошнота, боль в животе; нечасто — рвота; неизвестно — псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; неизвестно — желтуха (главным образом холестатическая), гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — кожная сыпь; неизвестно — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (экзантематозный некролиз) (см. реакции со стороны иммунной системы), ангионевротический отек.
Отдельные побочные реакции. Цефалоспорины как класс имеют свойство абсорбировать на поверхности мембраны эритроциты и взаимодействовать с антителами, что может привести к положительной пробе Кумбса (влияние на определение совместимости крови) и очень редко — к гемолитической анемии. Транзиторное повышение уровня печеночных ферментов имеет обычно обратный характер.
Дети. Профиль безопасности применения цефуроксима у детей соответствует аналогичному профилю у взрослых пациентов.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением препарата. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

реакции гиперчувствительности. С особой осторожностью назначать пациентам, у которых отмечены аллергические реакции на пенициллины или другие β-лактамные антибиотики, поскольку существует риск появления перекрестной чувствительности. Как и при применении всех β-лактамных противомикробных лекарственных средств, сообщали о серьезных, иногда летальных реакциях повышенной чувствительности. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности лечение Аксетином следует немедленно прекратить и оказать пациенту соответствующую неотложную медицинскую помощь. Перед началом терапии необходимо определить, отмечали ли у пациента в прошлом тяжелые реакции повышенной чувствительности к цефуроксиму, другим цефалоспоринам или к β-лактамным лекарственным средствам других типов. Цефуроксим следует с осторожностью назначать пациентам с нетяжелыми реакциями повышенной чувствительности к другим β-лактамным лекарственным средствам в анамнезе.
Реакция Яриша — Герксгеймера. Во время лечения цефуроксимом аксетилом болезни Лайма отмечалась реакция Яриша — Герксгеймера, которая возникала непосредственно через бактерицидное действие цефуроксима аксетила на микроорганизм, который вызывает болезнь Лайма, спирохету Borrelia burgdorferi. Пациентам необходимо объяснить, что это обычное следствие антибиотикотерапии болезни Лайма, которое проходит без лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. Применение цефуроксима аксетила (как и других антибиотиков) может привести к чрезмерному росту Candida. Длительное лечение может также привести к чрезмерному росту других нечувствительных микроорганизмов (например Enterococci, Clostridium difficile), что, в свою очередь, может потребовать прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении антибиотиков широкого спектра действия может развиться псевдомембранозный колит от легкой формы до угрожающего жизни состояния. Поэтому важно иметь это в виду, если у пациентов возникает тяжелая диарея во время или после применения цефуроксима (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Следует прекратить терапию цефуроксимом и назначить специфическое лечение Clostridium difficile. Лекарственные средства, которые подавляют перистальтику, не следует применять (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Влияние на диагностические тесты. Положительный тест Кумбса, связанный с применением цефуроксима, может влиять на перекрестную пробу на совместимость крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Поскольку при ферроцианидном тесте возможен ложноотрицательный результат, для определения уровня глюкозы в крови/плазме пациентов, принимающих цефуроксима аксетил, рекомендуется использовать глюкозооксидазную или гексокиназную методику.
Таблетки Аксетина содержат пропиленгликоль, который может вызвать симптомы, похожие на возникающие при употреблении алкоголя.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Существуют ограниченные данные по применению цефуроксима у беременных. Экспериментальные доказательства эмбриопатического или тератогенного действия цефуроксима аксетила отсутствуют, но назначать препарат беременным следует только в случае, если польза от применения лекарственного средства преобладает над возможными рисками.
Кормление грудью. Цефуроксим проникает в грудное молоко в небольшом количестве. При применении в терапевтических дозах лекарственного средства не ожидается развития побочных реакций, но нельзя исключить риск появления диареи или грибковой инфекции слизистых оболочек. В связи с этими реакциями может понадобиться прекращение кормления грудью. Также следует учитывать возможность сенсибилизирующего действия лекарственного средства. Цефуроксим следует назначать во время кормления грудью только после оценки врачом соотношения пользы и риска его применения.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии цефуроксима аксетила на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной функции на животных не зафиксировано влияния этого лекарственного средства на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Поскольку препарат может вызвать головокружение, пациентов следует предупреждать, что управлять автомобилем и работать с механизмами следует с осторожностью.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

препараты, снижающие кислотность желудочного сока, могут снижать биодоступность цефуроксима аксетила и имеют свойство устранять эффект улучшенной абсорбции после приема пищи.
Как и другие антибиотики, Аксетин может влиять на флору кишечника, что приводит к снижению реабсорбции эстрогенов и эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.
Цефуроксима аксетил выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение с пробенецидом не рекомендуется, так как при этом значительно увеличивается C_max, AUC и Т_½ цефуроксима.
Одновременное применение с пероральными антикоагулянтами может привести к увеличению международного нормализованного отношения.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка цефалоспоринов может вызвать неврологические осложнения, включая энцефалопатию, судорги и кому. Симптомы передозировки могут возникать, если доза препарата не была соответствующим образом скорригирована для пациентов с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Уровень цефуроксима в плазме крови можно снизить путем гемодиализа и перитонеального диализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С

Аксетин аналоги

Аналоги по действующему веществу