ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия
Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам цитохрома Р450 млекопитающих.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто отмечаемых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является резистентной к нему.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокинетика
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы вдвое превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.
Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.
Экскреция. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный T_½ из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

ПОКАЗАНИЯ:

взрослые
Лечение: криптококковый менингит; кокцидоидоз; инвазивные кандидоз; кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурии, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неуместна; кандидозный баланит, когда местная терапия неуместна; дерматомикозы, включая микоз стоп, гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай, кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неуместна; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неуместно.
Профилактика: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случая в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети
Лечение: криптококковый менингит, кандидоз слизистых оболочек, инвазивный кандидоз.
Профилактика: профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.
Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальное лечение следует скорригировать соответствующим образом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат применять внутрь. Капсулы проглатывают независимо от приема пищи.
Доза препарата зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновление активного инфекционного процесса.
Взрослые
Криптококковый менингит: препарат применять первый день в дозе 400 мг, в последующие — в дозе 200–400 мг/сут. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг. Продолжительность лечения — 6–8 нед.
Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидоидоз: препарат применять в дозе 200–400 мг/сут. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, суточную дозу можно повысить до 800 мг. Продолжительность лечения — 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента.
Инвазивные кандидоз: препарат применять первый день в дозе 800 мг, в последующие — в дозе 400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет 2 нед после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек:
- кандидоз ротоглотки, пищевода: препарат применять первый день в дозе 200–400 мг, в последующие — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения в случае кандидоза ротоглотки — 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом, в случае кандидоза пищевода — 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
- для предупреждения рецидива кандидоза пищевода или ротоглотки у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неограниченно времени для пациентов с угнетением иммунитета;
- кандидурия: препарат применять в дозе 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения — 7–21 день, но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
- хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: препарат применять в дозе 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.
Хронический атрофический кандидоз: препарат применять в дозе 50 мг/сут. Продолжительность лечения — 14 дней.
Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит; препарат применять в дозе 150 мг однократно.
Рецидивирующий вагинальный кандидоз (≥4 случаев в год) и его профилактика: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в 3 дня (1-, 4- и 7-й день). После этого применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.
Дерматомикоз:
- микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 нед, в случае микоза стоп может длиться до 6 нед;
- разноцветный лишай: препарат применять в дозе 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность лечения — 1–3 нед.
- дерматофитный онихомикоз: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированных ногтей не отрастут здоровые. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения при длительных хронических инфекциях форма ногтя иногда остается измененной.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: препарат применять в дозе 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мм³.
Дети. Препарат применять в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет. Максимальная суточная доза — 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической и микологической ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.
Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100 или 200, или 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения препарата при генитальном кандидозе у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении флуконазола у детей. Если существует насущная необходимость применения препарата у детей (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.
Дети в возрасте от 5 до 11 лет:
- кандидоз слизистых оболочек: препарат применять 1-й день в дозе 6 мг/кг/сут, в дальнейшем — в дозе 3 мг/кг/сут;
- инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: препарат применять в дозе 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания;
- поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания;
- профилактика кандидоза у пациентов со сниженным иммунитетом: доза составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).
Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом применении корригировать дозу не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Клиренс креатинина, мл/мин	Доля от рекомендуемой дозы, %
>50	100
≤50 (без диализа)	50
Регулярный диализ	100 после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, корригированную в зависимости от клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории больных недостаточно.
Пациенты пожилого возраста. Дозировку следует подбирать в зависимости от состояния почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые получают флуконазол многократно в дозах ≥400 мг/сут (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
Сочетанное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 3А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы и психики: головная боль, головокружение, парестезии, судороги, тремор, бессонница, сонливость, нарушение вкуса.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм, диарея, запор, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня: АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубина в плазме крови, холестаз, желтуха, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.
Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, зуд, гиперемия, крапивница, бронхоспазм, отек лица, ангионевротический отек, анафилактический шок, анафилактический шок; медикаментозный дерматит, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, алопеция.
Другие: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Применение при глубоких эндемических микозах, криптококкозе, дерматофитии. Доказательств эффективности флуконазола для лечения пациентов с криптококкозом и другими формами эндемичных микозов, таких как паракокцидоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения этих заболеваний нет. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности, поэтому флуконазол не следует применять для лечения при дерматофитии.
Влияние на мочевыводящую систему. Препарат применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Влияние на гепатобилиарную систему. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, для выявления симптомов более тяжелого поражения печени.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное применение с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал Q–T и метаболизирующимися с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.
Влияние на систему цитохрома Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов при одновременном применении флуконазола и препаратов с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся с участием CYP 2C9, 2C19 и 3A4.
Аллергические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона) и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует прекратить применение препарата у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией. При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с инвазивной/системной грибковой инфекцией, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы — прекратить применение препарата.
Реакции гиперчувствительности. При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при одно- или многократном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение по крайней мере ≥3 мес для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять флуконазол в обычных дозах и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает в нем более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет ≤200 мг.
Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или приеме его в высоких дозах.
Дети. Препарат применять в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте старше 5 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин: одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств и флуконазола может привести к удлинению интервала Q–T, пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт и, как следствие, к внезапной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Терфенадин: при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут одновременно с терфенадином не выявлено удлинения интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином значительно повышает его уровень в плазме крови, что может привести к тяжелой аритмии, вызванной удлинением интервала Q–T. При одновременном применении флуконазола в дозе <400 мг/сут с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг/сут с терфенадином противопоказано.
Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств не рекомендуется. Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.
Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследование взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацида или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало T_½ флуконазола на 20%. При одновременном применении препаратов может понадобится флуконазол в повышенной дозе.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4: флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4 (в том числе алкалоидов барвинка, альфентанила, блокаторов кальциевых каналов, эверолимуса, сиролимуса (также путем подавления P-гликопротеина), такролимуса, НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак, флурбипрофен), саквинавира (также путем подавления P-гликопротеина). Повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристин и винбластин) приводит к развитию нейротоксических эффектов. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½. Взаимодействия между флуконазолом и комбинацией саквинавир/ритонавир не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья пациента в отношении возникновении симптомов миопатии и рабдомиолиза и контроль уровня КФК в плазме крови. В случае повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Вориконазол, зидовудин, карбамазепин, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенитоин (в/в): одновременное применение флуконазола и вышеуказанных лекарственных средств увеличивает C_max (для фенитоина С_min) и AUC последних; препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы вышеуказанных лекарственных средств в зависимости от концентрации в плазме крови. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита.
Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном разовом применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Амитриптилин/нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина/нортриптилином. При одновременном применении препаратов рекомендуется контролировать концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии, через 1 нед и в случае необходимости — провести коррекцию их дозы.
Амфотерицин В: в ходе доклинических исследований одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. Fumigatus; клиническое значение этих результатов неизвестно.
Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и при необходимости — провести коррекцию дозы варфарина.
Бензодиазепины короткого действия (например мидазолам, триазолам): применение флуконазола после перорального приема мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и снижение дозы бензодиазепинов.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Препараты можно применять одновременно, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E3174), что обусловливает бо`льшую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Пероральные контрацептивы: проводили два фармакокинетических исследования по изучению многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Рекомендуется постоянный мониторинг состояния пациентов с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Производные сульфонилмочевины: При одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Рекомендуется постоянный мониторинг уровня глюкозы и в случае необходимости — коррекция дозы флуконазола.
Теофиллин: при исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, рекомендуется мониторинг по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности препарат следует отменить.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. В исследованиях показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья пациента и в случае необходимости — провести коррекцию дозы фентанила.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщалось о передозировке флуконазола и развитии галлюцинаций и параноидального поведения.
Лечение: симптоматическая поддерживающая терапия и в случае необходимости — промывание желудка. Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Флуконазол представляет собой триазольное фунгистатическое лекарственное средство, применяемое при лечении системных и поверхностных грибковых инфекций. Это одобренный FDA препарат для лечения кандидоза влагалища, кандидоза ротоглотки и пищевода, инфекций мочевыводящих путей Candida, перитонита и системных инфекций Candida, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и пневмонию, а также криптококковый менингит. С целью профилактики ― для снижения заболеваемости кандидозом у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, которые получают цитотоксическую химиотерапию и/или лучевую терапию (Govindarajan A., Aboeed A., 2020).

Общая информация о препарате

Флуконазол был одобрен для применения в США в 1990 г., и в настоящее время на него ежегодно выписывают более 12 млн рецептов. Современные показания включают лечение грибковых инфекций, вызванных видом Candida и Cryptococcus. Обычная рекомендуемая доза составляет 100–400 мг/сут, в зависимости от типа и тяжести инфекции. Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту.
Существует несколько групп противогрибковых препаратов для лечения как системных, так и поверхностных грибковых инфекций, среди которых и Флуконазол. Он является синтетическим фторированным производным бис-триазола, широко применяется благодаря его высокой противогрибковой активности и широкому спектру противогрибковых свойств. Флуконазол обладает заметными преимуществами по сравнению с другими лекарственными препаратами из группы производных азола, а именно: лучшая растворимость в воде (8 мг/мл, при 37 °C) и более высокая биодоступность. Однако, при применении препарата в качестве системной терапии могут возникать побочные реакции, такие как тошнота, рвота, вздутие живота, диарея и боль в животе, которые снижают приверженность пациента к лечению при длительной терапии; а также при сочетанном применении флуконазола с другими препаратами характерны различные лекарственные взаимодействия (Denning D.W., Hope W.W., 2010; Polvi E.J. et al., 2015).
Молекула флуконазола имеет относительно большую молекулярную массу и обладает гидрофобностью, что улучшает ее биодоступность при в/в или пероральном введении; однако эти характеристики являются проблемой при применении данного препарата. Все же после системного применения флуконазол быстро накапливается в роговом слое кожи. Благодаря этой характеристике флуконазол считается подходящим препаратом для местного применения, что может стать эффективным альтернативным способом лечения поверхностных грибковых инфекций (Mut A.M. et al., 2018). Но такое широкое применение привело к увеличению количества устойчивых к флуконазолу штаммов Candida (например C. glabrata и C. krusei) (Pfaller M. et al., 2001). Поэтому в этих случаях необходимо введение высоких доз препарата и применение нескольких лекарственных средств одной терапевтической направленности.

Проблема резистентности

Развитие резистентности к существующим в настоящее время клинически используемым противогрибковым препаратам, особенно азольным препаратам, стало проблемой, которая набирает обороты. Некоторые виды Candida, такие как C. krusei и недавно описанные штаммы C. auris, являются по своей природе устойчивыми или менее восприимчивыми к нескольким классам противогрибковых препаратов, в то время как другие, включая C. glabrata, приобретают лекарственную устойчивость после воздействия антимикотиков на них (Arendrup M.C. et al., 2017). Азолы фунгистатически активны против рода Candida и действуют путем связывания и ингибирования внутриклеточного целевого фермента (14-α-деметилаза), участвующего в биосинтезе эргостерола. Основные механизмы устойчивости к флуконазолу включают мутацию гена-мишени, активацию мишени и эффлюксные насосы. Следовательно, механизм, обеспечивающий устойчивость к азолам, неоднороден среди разных видов возбудителей; соответственно, представляется разумным предположить, что нанокапсулы с липидным ядром могут преодолевать лекарственную устойчивость несколькими способами.

Инкапсуляция флуконазола?

В последнее время ученые обратили внимание на биосовместимые липиды в качестве носителей для доставки плохо растворимых лекарств (Pouton C.W., 2006), среди которых липидные наночастицы на основе твердого матрикса стали наиболее интересными.
Существует 2 типа липидных наночастиц с твердой матрицей, а именно твердые липидные наночастицы (SLN) и наноструктурированные липидные носители (NLC) (Das S. et al., 2011). SLN получают с использованием твердых липидов (то есть липидов, которые являются твердыми при комнатной температуре, а также при температуре тела). Эти липиды являются биосовместимыми и биоразлагаемыми с общепризнанным статусом безопасности. SLN доказали свою высокую эффективность по ряду параметров, таких как использование органических растворителей, биодоступность, высокая липофильность, длительное высвобождение лекарственного средства из матрицы наночастиц и проникновение через кожный или слизистый барьер благодаря наноразмеру. Тем не менее количество инкапсулированного лекарства и профиль высвобождения препарата из SLN могут меняться, что связано со временем хранения. NLC же были разработаны в качестве альтернативных систем-носителей лекарственных средств в результате дальнейшего усовершенствования и устранения части недостатков SLN. Матрица NLC состоит из пространственно разных смесей молекул липидов и нормальной смеси твердого и жидкого липидов, что делает матрицу более удобной, чтобы вместить больше молекул лекарственного средства по сравнению с SLN. Были опубликованы несколько отчетов об исследованиях SLN и NLC. Однако преимущества NLC по сравнению с SLN еще не полностью установлены, и исследования, проведенные до настоящего времени, дали несколько противоречивых результатов (Kovacevic A. et al., 2011). Поэтому в одном из наблюдений было проведено сравнение эффективности наночастиц флуконазол-SLN и флуконазол-NLC на распространенных флуконазолустойчивых штаммах рода Candida.
Было установлено, что твердые липидные наночастицы флуконазол-NLC более эффективны против рода Candida по сравнению с флуконазол-SLN. Эта новая система доставки может противостоять штаммам Candida, которые проявляют низкую/нулевую чувствительность к обычному составу флуконазола. Основываясь на полученных результатах, эти новые лекарственные формы могут повышать биодоступность и скорость растворения действующего вещества для повышения его эффективности (Moazeni M. et al., 2019).
Таким образом, инкапсуляция может привести к повышению эффективности и безопасности противогрибкового лекарственного средства (Pandey R. et al., 2005). Эта технология предлагает несколько преимуществ, таких как защита действующих веществ, контролируемое и замедленное высвобождение, повышение терапевтического эффекта и уменьшение выраженности побочных эффектов (de Assis D.N. et al., 2008). В связи с этим несколько противогрибковых препаратов инкапсулированы в наночастицы, результаты при применении на животных моделях и в клинической терапии были положительными (Maheshwari R.G. et al., 2012).

Лечение инвазивных грибковых заболеваний у новорожденных и детей

Инвазивные грибковые заболевания являются важной причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорожденных и детей с ослабленным иммунитетом. Их диагностика все еще затруднена, а терапевтическое наблюдение ― это сложный процесс. Был проведен общенациональный опрос среди 13 крупнейших педиатрических отделений Великобритании, чтобы получить представление о текущем ведении инвазивных грибковых заболеваний у новорожденных и детей. Противогрибковая профилактика назначалась в большинстве центров для детей с крайне низкой массой тела и гематоонкологических больных высокого риска, но с огромным разнообразием назначаемых противогрибковых препаратов. Эмпирическое лечение было одобрено большинством центров в случае фебрильной нейтропении. Первая линия терапии при кандидемии представлена флуконазолом или липосомальным амфотерицином В (Ferreras-Antolín L. et al., 2019).

Оптимизированные формы на основе хитозанового/анионного полиэлектролитного комплекса для вагинальной доставки флуконазола

Вульвовагинальный кандидоз является распространенной грибковой инфекцией, у около 75% здоровых женщин отмечают как минимум 1 эпизод инфекции в течение своей репродуктивной жизни. В организме здоровой женщины лактобациллы доминируют во влагалищной флоре, поддерживая кислотный pH за счет производства органических кислот. Любое нарушение рН влагалища или микрофлоры влагалища может потенциально привести к росту патогенных микроорганизмов. Существуют данные, что Candida albicans вызывает более 80% диагностированных вагинальных инфекций. Азоловые противогрибковые препараты считаются наиболее часто применяемым классом для лечения вагинального кандидоза. Флуконазол является противогрибковым триазолом, который можно применять для лечения нескольких грибковых инфекций, включая вагинальный кандидоз. Пероральное же применение флуконазола обусловливает развитие побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота, боль в животе и диарея, особенно в случае длительного лечения. В связи с этим ученые акцентировали свое внимание на вагинальном пути доставки данного препарата. Однако введение лекарственного средства этим путем обычно связано с коротким периодом пребывания в полости влагалища. Поэтому обратили внимание на то, что мукоадгезивные системы продемонстрировали потенциал в продлении времени пребывания глазных, назальных, вагинальных и буккальных систем доставки лекарств и, следовательно, в поддержании высвобождения лекарств.
Хитозан представляет собой линейный катионный полисахарид, который образуется из N-глюкозамина и небольшого количества N-ацетилглюкозамина. Его получают деацетилированием хитина, основного компонента экзоскелета морских ракообразных. В последнее время он особенно популярен в качестве платформы для доставки лекарств благодаря своим мукоадгезивным свойствам, способствующим увеличению проникновения, и контролируемому высвобождению. Более того, он признан безопасным, биосовместимым и биоразлагаемым полимером. Катионная природа хитозана способствует взаимодействию с анионным полисахаридом или синтетическим полимером, таким как альгинат Na, ксантановая камедь и карбопол.
Полиэлектролитные комплексы образуются между разнородными заряженными полимерами при электростатических взаимодействиях без вмешательства химических сшивающих агентов. Они как бы «улавливают» лекарства, что приводит к изменению высвобождения препарата и повышению его стабильности. Электростатические притяжения между ионизированными аминогруппами хитозана и карбоксильными группами анионного полимера являются основными взаимодействиями в образовании комплексов. В последние годы многие исследователи изучали эти комплексы как перспективные системы доставки для контроля высвобождения лекарств. Таким образом, одна из работ была направлена на изучение потенциальной возможности этих комплексов для разработки флуконазол-лиофилизированных вагинальных вставок с контролируемым высвобождением лекарственного средства, улучшенной задержкой во влагалище и, следовательно, повышенной противогрибковой активностью и лучшей приверженностью пациента к лечению. Таким образом, оптимизированная композиция, содержащая хитозан/альгинат (5:5), продемонстрировала контролируемое высвобождение лекарственного средства, адекватную мукоадгезию и, следовательно, соответствующую задержку во влагалище. Кроме того, она показала повышенную противогрибковую активность против Candida albicans как in vitro, так и in vivo с уменьшением количества воспалительных клеток. Следовательно, предлагаемая влагалищная форма на основе полиэлектролитного комплекса могла бы стать многообещающей платформой для вагинальной доставки противогрибковых лекарств с целью лечения вагинального кандидоза (Darwesh B. et al., 2018).

Флуконазол-Дарница капсулы 50 мг,капсулы 100 мг,капсулы 150 мг, Дарница ЧАО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: fluсonazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг, 100 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактоза моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсулы — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов — мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, наиболее часто встречающихся (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis).

C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентна. Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень лекарственного средства в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровень флуконазола в плазме крови, который достигается при внутривенном введении лекарственного средства. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание лекарственного средства при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема лекарственного средства. Концентрация лекарственного средства в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения приблизительно равняется общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации лекарственного средства в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Биотранформация. Флуконазол метаболизируется незначительно — лишь около 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.

Экскреция. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть лекарственного средства выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено. Длительный период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови позволяет разовый прием лекарственного средства при вагинальном кандидозе, а также применение лекарственного средства 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика в особых категориях пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Лечение: криптококковый менингит; кокцидиоидоз; инвазивные кандидозы; кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не уместна; кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна; дерматомикозы, включая микоз стоп, гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия не уместна; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Лечение: криптококковый менингит; кандидозы слизистых оболочек; инвазивные кандидозы.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.

Лекарственное средство можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию лекарственным средством можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальное лечение следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим компонентам лекарственного средства;
одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сутки и выше (по результатам исследования взаимодействия многократного применения);
одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин: одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств и флуконазола может привести к удлинению интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» и, как следствие, к внезапной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Терфенадин: при применении флуконазола в дозе 200 мг в день одновременно с терфенадином не было обнаружено удлинение интервала QT. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг в сутки и выше с терфенадином значительно повышает его уровень в плазме крови, что может привести к тяжелым сердечным аритмиям, вызванным удлинением интервала QT. При одновременном применении флуконазола в дозе ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг в сутки с терфенадином противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств не рекомендуется.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к развитию кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстровали, что одновременное употребление пищи, применение циметидина, антацидов или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало период полувыведения флуконазола на 20%. При одновременном применении лекарственных средств может потребоваться повышение дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4: флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4 в том числе алкалоидов барвинка, альфентанила, блокаторов кальциевых каналов, эверолимуса, сиролимуса (также путем угнетения P-гликопротеина), такролимуса, нестероидных противовоспалительных средств, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака, флурбипрофена), саквинавира (также путем угнетения P-гликопротеина). Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций. Повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) приводит к развитию нейротоксических эффектов. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Применять такие комбинации лекарственных средств следует с осторожностью, при этом следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения. Взаимодействия между флуконазолом и комбинацией саквинавир/ритонавир не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и контроль уровня креатинкиназы в плазме крови. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Вориконазол, зидовудин, карбамазепин, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенитоин (внутривенно): одновременное применение флуконазола и вышеуказанных лекарственных средств повышает C_max (для фенитоина С_min) и AUC последних; лекарственные средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы вышеуказанных лекарственных средств в зависимости от концентрации в плазме крови. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия лекарственного средства. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. Следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина. Следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощного ингибирования CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими лекарственными средствами.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между ними обнаружено не было.

Альфентанил: во время одновременного применения альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC₁₀, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин/нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина/нортриптилина. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется контролировать концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии, через 1 неделю и при необходимости провести коррекцию их дозы.

Амфотерицин В: в ходе доклинических исследований одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным животным с нормальным иммунитетом и инфицированным животным со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств при системной инфекции A. Fumigatus; клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и при необходимости — коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и уменьшение дозы бензодиазепинов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Лекарственные средства можно применять одновременно, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления у пациентов.

Пероральные контрацептивы: проводились 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Рекомендуется мониторинг состояния пациентов с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгировал период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы и в случае необходимости — коррекция дозы флуконазола.

Теофиллин: в исследовании взаимодействия лекарственных средств применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах, или теми, которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, рекомендуется наблюдать для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности лекарственное средство следует отменить.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие взаимодействия фентанила и флуконазола. В исследованиях было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. При одновременном применении лекарственных средств рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и в случае необходимости — коррекция дозы фентанила.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Лекарственные средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Особенности применения.

Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Применение при глубоких эндемических микозах, криптококкозе, дерматофитии. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза и других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Влияние на мочевыделительную систему. Лекарственное средство применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в подразделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства» выше.

Влияние на гепатобилиарную систему. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы лекарственного средства, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, для выявления симптомов более тяжелого поражения печени.

Лекарственное средство применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Лекарственное средство применять с осторожностью пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Влияние на систему цитохрома Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов при одновременном применении флуконазола и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств.

При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует прекратить применение лекарственного средства пациентам с поверхностной грибковой инфекцией. При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с инвазивной/системной грибковой инфекцией, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы прекратить применение лекарственного средства.

Реакции гиперчувствительности. При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), при применении беременным высоких доз флуконазола (400–800 мг/сутки) в течение по крайней мере 3 месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови.

Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или меньше.

Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении лекарственного средства. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство принимать внутрь. Капсулы проглатывать целиком независимо от приема пищи.

Доза лекарственного средства зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения лекарственного средства. При необходимости многократного применения лекарственного средства лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Взрослые

Криптококковый менингит: лекарственное средство применять первый день в дозе 400 мг, в последующие — в дозе 200–400 мг/сутки. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Продолжительность лечения — 6–8 недель.

Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: лекарственное средство применять в дозе 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз: лекарственное средство применять в дозе 200–400 мг/сутки. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Продолжительность лечения — 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента.

Инвазивные кандидозы: лекарственное средство применять в первый день в дозе 800 мг, в последующие — в дозе 400 мг/сутки. Продолжительность лечения обычно составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек:

кандидоз ротоглотки, пищевода: лекарственное средство применять в первый день в дозе 200–400 мг, в последующие — 100–200 мг/сутки. Продолжительность лечения в случае кандидоза ротоглотки — 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом, в случае кандидоза пищевода — нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сутки продолжительность лечения 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
для предупреждения рецидива кандидоза пищевода или ротоглотки у пациентов с высоким риском его развития: лекарственное средство применять в дозе 100–200 мг/сутки или в дозе 200 мг 3 раза в неделю в течение неограниченного времени для пациентов с угнетением иммунитета;
кандидурия: лекарственное средство применять в дозе 200–400 мг/сутки. Продолжительность лечения — 7–21 день, но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;
хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: лекарственное средство применять в дозе 50–100 мг/сутки. Продолжительность лечения — 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Хронический атрофический кандидоз: лекарственное средство применять в дозе 50 мг/сутки. Продолжительность лечения — 14 дней.

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: лекарственное средство применять в дозе 150 мг однократно.

Рецидивирующий вагинальный кандидоз (4 или более случаев в год) и его профилактика: лекарственное средство применять в дозе 150 мг 1 раз в 3 дня (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы:

микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: лекарственное средство применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 недели, в случае микоза стоп — до 6 недель;
разноцветный лишай: лекарственное средство применять в дозе 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность лечения — 1–3 недели;
дерматофитный онихомикоз: лекарственное средство применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированного ногтя не отрастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: лекарственное средство применять в дозе 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм³.

Дети

Лекарственное средство в форме капсул применять данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет. Максимальная суточная доза 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Лекарственное средство применять 1 раз в сутки.

Дозировка лекарственного средства для детей с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети старше 12 лет.

В зависимости от веса и пубертатного развития следует оценить, какая доза лекарственного средства (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 или 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные относительно применения флуконазола детям. Если существует крайняя необходимость применения лекарственного средства подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети от 5 до 11 лет:

кандидоз слизистых оболочек: лекарственное средство применять в первый день в дозе 6 мг/кг/сутки, в дальнейшем — в дозе 3 мг/кг/сутки;
инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: лекарственное средство применять в дозе 6–12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания;
поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: лекарственное средство применять в дозе 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания;
профилактика кандидозов у пациентов с пониженным иммунитетом: доза лекарственного средства составляет 3–12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Пациенты с почечной недостаточностью

При однократном применении коррекции дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при повторном применении лекарственного средства следует в первый день лечения применять лекарственное средство в дозе 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого (в зависимости от показаний) суточную дозу определяют в зависимости от клиренса креатинина:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендованной дозы
50	100%
≤ 50 (без диализа)	50%
Регулярный диализ	100% после каждого сеанса диализа

Пациенты с нарушением функций печени

Лекарственное средство применять с осторожностью пациентам с нарушением функций печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Пациенты пожилого возраста

Дозировку лекарственного средства следует подбирать в зависимости от состояния почек.

Дети.

Передозировка.

Сообщалось о передозировке флуконазола и развитии галлюцинаций и параноидального поведения.

Лечение: симптоматическая поддерживающая терапия и при необходимости — промывание желудка. Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение лекарственного средства. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Побочные реакции.

Чаще всего (> 1/10 ) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000) очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Нечасто: вертиго.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина в плазме крови.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны обмена веществ, метаболизма:

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны психики:

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Редко: анафилаксия, бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

реакции гиперчувствительности, в том числе:

Часто: высыпания.

Нечасто: зуд, гиперемия, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, анафилактический шок, алопеция.

Неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения:

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 50 мг или 100 мг: по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

Капсулы по 150 мг: по 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке; по 2 или 3 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Флуконазол-Дарница капсулы 150 мг, №2 цены на карте